制备吲哚化合物的方法技术

本发明专利技术的目的是提供制备吲哚化合物或其盐的新方法，所述化合物或其盐具有ITK抑制作用，并且用于预防或治疗炎性疾病。本发明专利技术是制备N‑[2‑(6,6‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑3‑基)‑1H‑吲哚‑6‑基]‑N‑甲基‑(2S)‑2‑(吗啉‑4‑基)丙酰胺的方法，所述方法包括(V)与(IV)反应的步骤。

Process for the preparation of indole compounds

It is an object of the present invention to provide a novel process for the preparation of indole compounds or salts thereof, wherein the compounds or salts thereof have ITK inhibitory effects and are useful in the prevention or treatment of inflammatory diseases. The present invention is the preparation of N [2 (6,6 4,5,6,7 two methyl four hydrogen 1H indazole 3 base) 1H 6] indole based N methyl (2S) 2 (4 morpholine base) method malonamic, including the method (V) and (IV) reaction steps.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备用作诱导性T细胞激酶(inducibleTcellkinase,ITK)抑制剂的吲哚化合物或其盐的新方法，以及其中间体。
技术介绍
专利文献1公开了用作ITK抑制剂的化合物，以及其制备方法。文献列表专利文献专利文献1∶WO2011/065402本专利技术概述本专利技术的目的是，提供制备吲哚化合物或其盐的新方法，所述化合物或其盐用于预防或治疗炎性疾病，等等。本专利技术的实施方案示于下列(1)至(16)中。(1)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])的方法所述方法包括下列步骤：从N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])上除去保护基，得到式[I]的化合物。(2)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的方法所述方法包括下列步骤：使N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])与氯化氢(hydrogenchloride)反应，得到式[II]的化合物。(3)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的方法所述方法包括下列步骤：从N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])上除去保护基，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])用氯化氢处理式[I]的化合物，得到式[II]的化合物。(4)(1)或(3)的方法，其进一步包括下列步骤：使N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])与(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酸(式[IV])或其反应性衍生物或其盐反应，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])。(5)(4)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VI]的化合物其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，进行还原反应，得到N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])。(6)(5)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VII]的化合物其中，R1如上所述，与式[XI]的化合物反应，其中，R2如上所述，得到式[VI]的化合物，其中，R1和R2如上所述。(7)(6)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VIII]的化合物其中，R1如上所述，进行四氢吡喃基化，得到式[VII]的化合物其中，R1如上所述。(8)(7)的方法，其进一步包括下列步骤：使6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(式[IX])与式[X]的化合物反应其中M是钠或钾，R1如上所述，得到式[VIII]的化合物其中，R1如上所述。(9)(2)或(3)的方法，其进一步包括用1-丙醇纯化N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的步骤(10)制备式[XI]的化合物的方法其中，R2如上所述，所述方法包括下列步骤：使式[XII]的化合物其中，R2如上所述，进行甲基化。(11)N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])。(12)N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])。(13)式[VI]的化合物其中，R1和R2如上所述。(14)式[VII]的化合物其中，R1如上所述。(15)式[VIII]的化合物其中，R1如上所述。(16)式[XI]的化合物其中，R2如上所述。本专利技术的效果按照本专利技术的制备方法，具有ITK抑制作用、用于预防或治疗炎性疾病等等的吲哚化合物，可以在几个步骤中，通过没有安全性问题的化合物来制备，并且具有良好的产率。另外，该方法还可以提供制备该吲哚化合物的新的中间体。附图的简要说明图1显示了N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺的粉末X射线衍射图的多个记录。纵坐标轴显示了衍射强度(cps∶每秒钟计数)，横坐标轴显示了衍射角2θ(°)。本专利技术的实施方案在本说明书中使用的术语的定义如下。“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、1-乙基丙基、新戊基、己基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基，等等。优选，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，尤其优选甲基。“C1-6烷氧基”是指其中烷基部分是上述“C1-6烷基”的烷基-氧基。其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基，等等。优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其优选甲氧基。本专利技术的化合物[III]、[V]、[VI]和[VII]在4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位具有四氢吡喃基作为保护基。该化合物可以具有甲氧基甲基，来代替四氢吡喃基。在本专利技术的化合物中，4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位的保护基优选是四氢吡喃基。羧酸的“反应性衍生物”可以是任何羧酸衍生物，只要它可以形成酰胺键即可。其实例包括酰卤、酸酐，等等。优选酰卤(acidhalides)。化合物的“盐”可以是任何盐，只要它是与本专利技术化合物形成的盐即可。其实例包括：与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与氨基酸形成的盐，等等。与无机酸成的盐的例子包括：与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等等成的盐。与有机酸形成的盐的例子包括与下列有机酸成的盐：草酸、马来酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
式[I]的化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护基得到式[I]的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.04 JP 2014-1386541.式[I]的化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护基得到式[I]的化合物。2.制备式[II]的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：用氯化氢处理式[I]的化合物得到式[II]的化合物。3.制备式[II]的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护基得到式[I]的化合物，以及用氯化氢处理式[I]的化合物得到式[II]的化合物。4.权利要求1或3的方法，其进一步包括下列步骤：式[V]的化合物与式[IV]的化合物或其反应性衍生物或其盐反应得到式[III]的化合物5.权利要求4的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VI]的化合物其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，进行还原反应，得到式[V]的化合物6.权利要求5的方法，其进一步包括下列步骤：式[VII]的化合物其中，R1如权利要求5所定义，与式[XI]的化合物反应，其中，R2如权利要求5所定义，得到式[VI]的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：井上照彦，松村宏治，菊池慎一，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP