本发明专利技术大体上涉及新颖的式（Ⅰ）大环或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中变量Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｚ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］及Ｒ↑［１０］如本申请所定义。这些化合物为丝氨酸蛋白酶凝血因子Ⅶａ的选择性抑制剂，其可用作药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供新颖的大环及其类似物，这些化合物为丝氨酸蛋白酶凝血因子VIIa的选择性抑制剂。本专利技术也涉及包含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。
技术介绍
凝血因子VII为引发凝血级联所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。其在人类血液中以约500ng/mL的浓度存在，其中总量的约1％为蛋白水解活性形式即凝血因子VIIa(Morrissey，J.H.et al.Blood 1993，81，734-744)。在钙离子的存在下，凝血因子VIIa以高亲和性与其辅因子即组织因子结合以形成蛋白水解活性提高的复合物(Carson，S.D.and Brozna，J.P.Blood Coag.Fibrinol.1993，4，281-292)。组织因子通常表达在脉管系统周围的细胞中，且因血管损伤或动脉粥样硬化(atherosclerosis)斑破裂而与血液中的凝血因子VIIa接触。一旦形成，则组织因子/凝血因子VIIa复合物通过以下过程来引发血液凝聚使凝血因子X蛋白水解裂解为凝血因子Xa，使凝血因子IX蛋白水解裂解为凝血因子IXa，且使额外的凝血因子VII自活化为VIIa。直接通过组织因子/凝血因子VIIa所产生或间接通过凝血因子IXa的作用所产生的凝血因子Xa催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman，M.Blood Reviews 2003，17，S1-S5)。另外，有迹象表明组织因子存在于血液中，其可能呈加密形式，在凝块形成期间对这种加密形式进行解密(Giesen，P.L.A.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，2311-2315；Himber，J.et al.J.Thromb.Haemost.2003，1，889-895)。衍生自血源性组织因子的组织因子/凝血因子VIIa复合物可在凝血级联的扩散(propagation)(凝块生长)及无血管壁损伤情况下的血栓形成(即淤滞诱发的深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)或败血症)中起关键作用。血源性组织因子的来源是活跃的研究领域(Morrissey，J.H.J.Thromb.Haemost.2003，1，878-880)。 尽管血液凝聚对于调节生物体的止血是必要的，但其也涉及多种病理状况。在血栓形成中，血凝块或血栓可形成且局部阻塞循环，其导致缺血及器官损伤。或者，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动随后被截留于末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病总称为血栓性或血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome)、不稳定型心绞痛(unstable angina)、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病(peripheral occlusive arterial disease)、短暂性缺血发作(transient ischemic attack)及肺栓塞(pulmonary embolism)。另外，血栓可形成在与血液接触的人造表面(包括导管及人造心脏瓣膜)上。因此，抑制血液凝聚的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.et al.Blood 2005，105，453-463)。 由于凝血因子VIIa在凝血级联中的关键作用，研究者已假设对凝血因子VIIa的抑制可用于治疗或预防血栓性或血栓栓塞性疾病(Girard，T.J.；Nicholson，N.S.Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，159-163；Lazarus，R.A.，et al.Curr.Med.Chem.2004，11，2275-2290；Frederick，R.et al.Curr.Med.Chem.2005，12，397-417)。若干研究已证实凝血因子VIIa的各种生物及小分子抑制剂具有体内抗血栓的功效，而出血倾向不高。例如，已证明包含凝血因子X轻链与组织因子路径抑制剂第一孔尼兹域(kunitz domain)的杂交体的生物凝血因子VIIa抑制剂XK1可在动脉血栓形成的大鼠模型中防止血栓的形成，而出血时间或总失血无变化(Szalony，J.A.et al.J.Thrombosis andThrombolysis2002，14，113-121)。另外，小分子活性位点导向的凝血因子VIIa抑制剂在动脉血栓形成的动物模型(Suleymanov，O.，et al.J Pharmacologyand Experimental Therapeutics 2003，306，1115-1121；Olivero，A.G.et al.J.Biol.Chem.2005，280，9160-9169；Young，W.B.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2037-2041；Zbinden，K.G.et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5357-5369)及静脉血栓形成(vein thrombosis)的动物模型(Szalony，J.A.，et al.Thrombosis Research 2003，112，167-174；Arnold，C.S.，et al.ThrombosisResearch 2006，117，343-349)中具有证实的抗血栓功效，而对出血时间或失血影响不大。此外，生物凝血因子VIIa抑制剂重组线虫抗凝血蛋白c2(rNAPc2)目前处于治疗急性冠状动脉综合征的临床研究中。最初临床试验的结果证明rNAPc2可防止经历全膝置换术的患者的深静脉血栓形成(Lee，A.，et al.Circulation 2001，104，74-78)，减少经历冠状动脉血管成形术的患者的全身性凝血酶产生(Moons，A.H.M.J.Am.Coll.Cardiol.2003，41，2147-2153)，且降低患有急性冠状动脉综合征的患者的缺血事件的程度及持续时间(Giugliano，R.P et al.World Congress of Cardiology 2006，Barcelona，Poster #3897)。 因此，已进行工作以鉴别且优化凝血因子VIIa抑制剂。例如，US5,866,542描述了抑制凝血因子VIIa的重组线虫抗凝血蛋白。US 5,843,442披露了具有凝血因子VIIa抑制活性的单克隆抗体或抗体片段，且US5,023,236提供了抑制凝血因子VIIa的三肽及三肽衍生物。 尽管本领域已披露了多种凝血因子VIIa抑制剂，但始终需要用于治疗血栓栓塞性病症的丝氨酸蛋白酶的改进抑制剂，尤其是非肽抑制剂。本专利技术披露了作为凝血因子VIIa抑制剂的新颖大环衍生物及其类似物，且同样披露了这些化合物在治疗血栓栓塞性病症中的用途。 另外，也期望发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有改进药理学特征的新化合物。例如，优选的是发现具有改进的凝血因子VIIa抑制活性及与其它丝氨酸蛋白酶相比对凝血因子VIIa具有选择性的新化合物。另外，优选的是发现在体外凝血测定(诸如本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中 环Ａ为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用Ｎ代替式（Ⅰ）环Ａ中ＣＲ↑［１］、ＣＲ↑［２］、ＣＲ↑［３］或ＣＲ↑［４］中的一个来定义； 环Ｂ为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用Ｎ代替式（Ⅰ）环Ｂ中ＣＲ↑［８］、ＣＲ↑［９］、ＣＲ↑［１０］或ＣＲ↑［１１］中的一个来定义； 对于Ｍ及Ｌ的定义，如其自左至右书写的那样，原子连接次序为（环Ａ）－Ｌ－Ｍ－（环Ｂ）； Ｍ为－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－或－ＮＨＳＯ↓［２］－； 当Ｍ为－ＣＯＮＨ－时，Ｌ选自－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｙ－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｙ－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｙ－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｙ－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｙ－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－及－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｙ－； 当Ｍ为－ＳＯ↓［２］ＮＨ－时，Ｌ选自－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－ＸＣ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１２］Ｒ↑［１３］）－、－Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E斯科特普里斯特利，丹尼尔L切尼，尼古拉斯R沃茨，彼得W格伦兹，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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