微管蛋白抑制剂制造技术

本发明专利技术的提供一种新的微管蛋白抑制剂及其应用，该新的微管蛋白抑制剂为一系列基于被取代的杂环骨架的化合物，以微管蛋白中的秋水仙碱结合位点为靶标。具有下述结构：其中：n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1‑C20酰氨基、C1‑C20酰氧基、C1‑C20烷酰基、C1‑C20烷氧羰基、C1‑C20烷氧基、C1‑C20烷氨基、C1‑C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。

Tubulin inhibitors

The present invention provides a novel tubulin inhibitor and its application, the new tubulin inhibitors for a series of substituted heterocyclic compounds based on skeleton, with tubulin in the colchicine binding site for target. Has the following structure: wherein: n represents an integer of 0 to 5 independent of the condition is n = 5, A single substituted or multi substituted groups, the group selected from H, C20 amido C1, C1 C20 Acyloxyl, C1 C20, C1 N-alkanoyl C20 alkoxycarbonyl, C1 C20 alkoxy, C1 C20, C1 alkylamino C20 alkyl, aryl, aryl carboxylic amino acyl alkyl, carboxyl, hydroxyl, cyano, halogen, nitro and methyl thiophene.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体地说涉及作为微管蛋白抑制剂的新的系列化合物及其应用。本专利技术还涉及含有该化合物的药物组合物。
技术介绍
作为肿瘤治疗的主要手段，抗肿瘤药物为延长患者的生存时间以及改善其生命质量做出了相当的贡献。其中作用于微管的药物(微管抑制剂)，又在肿瘤药物中具有相当重要的地位。但是目前的临床药物，受到如下不良问题的影响：较差的水溶性，不利于给药且易造成的过敏反应、严重的毒副作用以及获得性耐药性，导致疗效降低、化学结构复杂难于合成而造成来源稀少，限制了它们进一步的使用。因而，急需寻找设计新型的微管蛋白抑制剂，尤其是结构简单的小分子抑制剂。微管(microtubule)是真核细胞的重要组分，也是重要的抗肿瘤药物作用靶标。微管是细胞骨架的主要组成部分,由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成,具有中空管状结构的特点。此外,还有一种γ微管蛋白,它不是微管的组成成分,但参与微管的组装。微管具有聚合和解聚的动力学特性，在细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤体,而纺锤体在有丝分裂中牵引染色体向两极移动进入两个子细胞中,完成细胞增殖。由于微管在细胞分裂中具有极其重要的作用,现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。微管蛋白抑制剂有两种分类方法。一种是根据作用机制的不同分为两种类型:①抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂；②促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂。另一种分类方法是根据微管蛋白抑制剂与微管蛋白作用位点的不同分为3类:①作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂；②作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂；③作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂。现有研究表明，微管蛋白(tubulin)中存在三个主要的药物结合位点：紫杉醇结合位点(Taxolsite)、长春碱结合位点(Vinblastinesitc)以及秋水仙碱结合位点(Colchieinesite)。但在这三个位点中，秋水仙碱位点由于自身结合腔的体积较小，有利于小分子抗肿瘤抑制剂的研究。中国专利申请CN1684955涉及一种治疗癌症和真菌感染的化合物脱氢苯基阿夕斯丁(plinabulin)(式II)，其为细胞周期抑制剂，作为肿瘤生长抑制剂或真菌抑制剂。中国专利申请CN1934101A涉及上述化合物的用途，用于减少血管增生和血管密度，作用于肿瘤血管，但plinabulin单独使用对肿瘤的抑制作用较弱，对免疫系统的功能干扰较大。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种新的微管蛋白抑制剂，为一系列基于被取代的杂环骨架的化合物，以微管蛋白中的秋水仙碱结合位点为靶标。通过分析研究结合位点的结构性质，并模拟其与抑制剂的结合，确定各亚区域的性质、关键作用残基以及潜在的结合部位；从抑制剂结构中的共有基团入手，逐步扩充共有基团的性质，从而假设了抑制剂的结构模板。再从活性构象出发并结合已有的构效关系研究，提出抑制剂的三维药效团模型以及影响活性的部分结构因素。在此基础上，开展新型微管抑制剂的设计、合成、结构改造以及体外活性研究。本专利技术还提供包含上述微管蛋白抑制剂的药物组合物。根据本专利技术的一方面，一种微管蛋白抑制剂，具有式(I)结构：其中：n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1-C20烷基、C1-C20烃基、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。更优选的是，上述式(I)中，n独立表示0～2的整数，条件是n≤2，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、乙烯基、甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氰基、卤素和苯甲酰基。本专利技术的代表性化合物包括：(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-乙烯基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(6)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(7)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-苯基丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(8)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2,3-二甲基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(9)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(10)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2,5-二氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(11)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(12)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(13)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氯苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(14)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-腈基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(15)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-苯甲酰基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(16)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2-氯-5-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(17)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(18)；下文以本专利技术的代表性化合物10为例说明本专利技术化合物的制备方法。本专利技术合成路线1如下所示：根据路线1的方法，本专利技术合成了以下一些代表性的化合物：表一：化合物结构式根据本专利技术的又一方面，提供一种药物组合物，含有治疗有效量的式(I)化合物以及药学上可接受的载体和/或辅料，用于治疗各种癌症、感染、炎症和常规增殖性疾病，或治疗以出现迅速增殖性细胞为特征的其它疾病如银屑病和其它皮肤病。所述治疗有效量是指药用组合物所含通式(I)化合物的量足以产生临床期望的治疗效应，例如使用药者的肿瘤大小降低至临床可接受的范围内,或其他疾病治疗获得临床上认可的有效。在一个具体实施方案中，本专利技术的化合物或药物组合物用于治疗肉瘤、癌和/或白血病。可将所述化合物或组合物单独或作为治疗方案的一部分应用的示例性病症包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式(I)表示的化合物：其中：n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1‑C20烷基、C1‑C20烃基、C1‑C20酰氨基、C1‑C20酰氧基、C1‑C20烷酰基、C1‑C20烷氧羰基、C1‑C20烷氧基、C1‑C20烷氨基、C1‑C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。

【技术特征摘要】
1.如下通式(I)表示的化合物：其中：n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1-C20烷基、C1-C20烃基、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述通式(I)中n独立表示0～2的整数，条件是n≤2，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、乙烯基、甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氰基、卤素和苯甲酰基。3.如权利要求1或2所述的化合物，选自下述化合物：(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-乙烯基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(6)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(7)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-苯基丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(8)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2,3-二甲基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(9)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(10)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(2,5-二氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(11)；(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐田，王彦青，刘小柔，王进，靳如意，冯汉林，
申请(专利权)人：深圳海王医药科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44