本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物、制备它们的方法、制备过程中的中间体化合物，以及这些化合物在制备用于治疗诸如ＡＲＤＳ、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、ＣＯＰＤ、哮喘和鼻炎等疾病中的用途。所述化合物是β２肾上腺激素受体激动剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯乙醇胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合 物和它们在治疗中的用途。
技术介绍
肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即 a和p。将这些亚家族进一步分成亚型，其中(3亚家族具有至少3个成员 Pl、(32和(33。(32肾上腺素受体(以下称为卩2受体)主要表达在平滑肌细胞上。激动气道平滑肌上的(32受体会引起松弛，因此引起支气管舒张。通过 这种机制，(32激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能 性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙 酰胆碱及实验物质醋曱胆碱和卡巴胆碱。将(32激动剂广泛地用于治疗气道 疾病，包括译喘和慢性阻塞性肺病(COPD),在文献中已对此进行了详尽的 评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(national guideline)中 (British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。(32激动剂分类成短效或长效(32激动剂。短效P2激动剂(SABAs),例 如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间 的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用 在夜晚逐渐减弱。长效(32激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时 间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固 醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时， 没有观察到这个益处(Kips and Pauwels, j附.乂 CW .A/W., 2001,164, 923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇 的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质 类固醇和LABAs便于在单 一 的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA,具有狭窄的安全限度，并且与受体全身性激动相 关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见 的。沙美特罗也是起效緩慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。 各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治 疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固 醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes, Atowre i eWews， 2004, 2， 831-844)。已通过蓬托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每 曰 一次的支气管舒张剂治疗的优点(Koumis and Samuel, C"". T7zer 2005, 27(4), 377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日 一次的LABA,以避免抗 毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。具有(32肾上腺素受体激动性质的苯并噻唑酮衍生物由2004/016601已知。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了式(I)化合物或其可药用盐<formula>formula see original document page 15</formula>M是C(o)、 nr6、 S或CR7r8;R2、 R3、 114和尺5独立地为氢、卤素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、 硝基、s(0)2r9、 nr^s(0)2R11、 c(o)nr12r13、 nr"c(o)r15、 c,—6烷基、c,.6 烷氧基、C(O)(Cw烷基)或C(0)2(d-6烷基)；R3也可以是CH2OH或NHS(0)2NR17R18;X是键、CR27R2、1CR29R3GCR31R32;Y 是 CR33R34CR35R36 、 CR37R38CR39R4°CR4IR42 或其中Ar是<formula>formula see original document page 15</formula>cr43r44cr45r46cr47r48cr49r50;或者y是cr"r52，条件是e是c(o)o-;z是键、cr51r52 、 cr53r54cr55r56 、 cr63r64cr65r66cr67r68cr69r70;a是选自下述的环烷基-氨基cr57r58cr59r60cr61r62或其中所述环烷基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基取4、 卣素、d—4烷基(任选被or116、嫩"711|18或nr，c(o)r，取代)、or19、 nr20r21、 c(0)nr22r23、 nr24c(0)r25、 cn、 s(0)2R'6或s(0)2nrll4r115;当a是环烷基-氨基时，a与x经由环碳原子连接，以及与y经由nr26 连接；或当a是环烷基-氨基以及x是cr29r3qcr31r32时，a可以与x经由nr26连接，以及与y经由环碳原子连接；当x是键时，a不与x经由携带有nr26的环碳原子连接；或者a是选自下述的杂环基环、 /~aN-N-N-N-7-N NR26-N NR26—N N-或\_/其中所述杂环基环是未取代的或被1或2个独立地选自下述的取代基(例如 取代基位于与将a与x或y连接的同一环碳原子上)取代卣素、c,4烷基 (任选被or121、 nr122r123或nr124c(0)r125取代)、or'9 、 nr2qr2'、 c(0)nr22r23、 nr24c(0)r25、 cn、 s(0)2r126或s(0)2nr114r115;当a是杂环基环时，a与y经由环氮原子连接；当a是杂环基环时，a可以与x经由环碳原子连接；或者，当a是具 有2个环氮原子的杂环基以及x是cr29r3gcr31r32时，a可以与x经由第 二环氮原子连接；E是O、 S、 S(0)2、 NR71、 C(O)NR72、 NR73C(0)、 C(O)O、 S(0)2NR74 或NR75S(0)2;R'是芳基、芳氧基、-NPJ6芳基、-S(O:b芳基、杂芳基或Cw。环烷基(任 选被Cw烷基、卣素或苯基取代)；其中所述芳基和杂芳基环任选被以下取 代基取代卤素、氰基、三氟曱基、苯基、ocf3、 0(cf2)nor77、 0(ch2)mor77、 OR78、 SR79、 NR80R8)、 C(0)NR82R83、 NR84S(0)2R85 、 C(O)R86、 S(0)2R87、 S(0)2NR88R89、 NR90C(O)R91、 C(O)OR92、 d-6烷基(任选被氟、三氟曱基、 苯基、杂芳基、OR93、 NR94R95、 C(0)NR96R97、 NR98S(0)2R99、 S(0)2R100或 S(0)2NR1Q1R1Q2取代)或d-6烷氧基(任选被氟、三氟甲基、苯基、杂芳基、 OR1。3、 NR顺R1。5、 C(O)NR賜R107、 NR應S(0)2R脂、S(0)2R110或S(0)2NRmR112 取代)；其中作为R1的芳基或杂芳基环上的两个取代基可以连接在一起形成 4-至8-元环，所述4-至8-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐： ＊＊＊－Ｘ－Ａ－Ｙ－Ｅ－Ｚ－Ｒ↑［１］ （Ⅰ） 其中Ａｒ是 ＊＊＊ Ｍ是Ｃ（Ｏ）、ＮＲ↑［６］、Ｓ或ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［１０］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＮＲ↑［１４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１５］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）或Ｃ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）； Ｒ↑［３］也可以是ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］； Ｘ是键、ＣＲ↑［２７］Ｒ↑［２８］或ＣＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］ＣＲ↑［３１］Ｒ↑［３２］； Ｙ是ＣＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］ＣＲ↑［３５］Ｒ↑［３６］、ＣＲ↑［３７］Ｒ↑［３８］ＣＲ↑［３９］Ｒ↑［４０］ＣＲ↑［４１］Ｒ↑［４２］或ＣＲ↑［４３］Ｒ↑［４４］ＣＲ↑［４５］Ｒ↑［４６］ＣＲ↑［４７］Ｒ↑［４８］ＣＲ↑［４９］Ｒ↑［５０］； 或者Ｙ是ＣＲ↑［５１］Ｒ↑［５２］，条件是Ｅ是Ｃ（Ｏ）Ｏ－； Ｚ是键、ＣＲ↑［５１］Ｒ↑［５２］、ＣＲ↑［５３］Ｒ↑［５４］ＣＲ↑［５５］Ｒ↑［５６］、ＣＲ↑［５７］Ｒ↑［５８］ＣＲ↑［５９］Ｒ↑［６０］ＣＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］或ＣＲ↑［６３］Ｒ↑［６４］ＣＲ↑［６５］Ｒ↑［６６］ＣＲ↑［６７］Ｒ↑［６８］ＣＲ↑［６９］Ｒ↑［７０］； Ａ是选自下述的环烷基－氨基： ＊＊＊ 其中所述环烷基环是未取代的或被１或２个独立地选自下述的取代基取代：卤素、Ｃ↓［１－４］烷基（任选被ＯＲ↑［１１６］、ＮＲ↑［１１７］Ｒ↑［１１８］或ＮＲ↑［１１９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２０］取代）、ＯＲ↑［１９］、ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２２］Ｒ↑［２３］、ＮＲ↑［２４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２５］、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１６］或Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１１４］Ｒ↑［１１５］； 当Ａ是环烷基－氨基时，Ａ与Ｘ经由环碳原子连接，以及与Ｙ经由ＮＲ↑［２６］连接；或者 当Ａ是环烷基－氨基以及Ｘ是ＣＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］ＣＲ↑［３１］Ｒ↑［３２］时，Ａ可以与Ｘ经由ＮＲ↑［２６］连接，以及与Ｙ经由环碳原子连接； 当Ｘ是键时，Ａ不与Ｘ经由携带有ＮＲ↑［２６］的环碳原子连接； 或者Ａ是选自下述的杂环基环： ＊＊＊ 其中所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：莉莲阿尔卡拉兹，安德鲁贝利，罗纳考克斯，普雷姆吉梅格哈尼，加里佩劳迪厄，迈克尔斯托克斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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