用于疼痛缓解而不引起水肿的固定的剂量组合制造技术

用于使用非甾体抗炎药物(NSAID)个体化治疗疼痛而不诱发无法忍受的水肿的方法。所述方法包括使NSAID剂量基于每个患者对所述NSAID的药代动力学响应。提供了一种用于治疗疼痛而不诱发水肿的组合物，所述组合物包含NSAID和抗高血压药，其中所述组合物以固定的剂量组合被施用。

Fixed dose combinations for pain relief without causing edema

Method for individualized treatment of pain without inducing intolerable edema using non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). The method includes making the NSAID dose based on the pharmacokinetic response of each patient to the NSAID. The present invention provides a composition for the treatment of pain without inducing edema, which comprises NSAID and antihypertensive agents, wherein the composition is administered in a fixed dose combination.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利申请要求2014年6月8日提交的美国临时专利申请第62/009,300号和2014年7月14日提交的美国临时专利申请第62/023,962号的权益，这两个申请均通过引用并入。本申请还要求2015年1月13日提交的PCT申请PCT/US2015/011148的权益，其通过引用并入。专利技术背景被广泛认同的是，非甾体抗炎药物(“NSAID”)作为止痛药(painreliever)是高度有效的。然而，NSAID还具有主要和次要副作用。这些副作用之一为药物诱发的水肿。“水肿”为流体在身体的组织间隙、腔或关节囊中的异常累积，引起区域肿胀。水肿可发生在组织或身体间隙诸如胸膜腔或腹膜间隙中。临床上，取决于水肿的部位和严重程度，水肿具有不同的后果。例如，皮下水肿可能仅表现为如穿了紧的鞋子所体现的轻度肿胀。相比之下，慢性、严重的皮下水肿可引起皮肤破裂、溃疡和严重感染。类似地，尽管胸膜积液可自发消退，但腹水(腹膜间隙中的水肿)可能由于难以治疗细菌性腹膜炎而变得复杂。参见，例如，Harrison’sInternalMedicine，第16版，第213-214页。在病理生理学上，当存在毛细管液压的升高和/或毛细管通透性的增加时或当间质胶体渗透压(oncoticpressure)超过血浆胶体渗透压时，发生水肿。此类变化可起因于多种状况和疾病。例如，在充血性心脏衰竭中，肾素-血管紧张素系统的激活引起容量超负荷，这导致增加的毛细管液压。肾通过调节钠和水的排泄来控制细胞外流体体积。当肾功能受损时，可导致水肿。在肝硬化中，减少的血清蛋白诸如白蛋白的产生导致血浆胶体渗透压相对于间质胶体渗透压的降低，导致流体转移到间质(intersitum)中。静脉功能不全为由于毛细管液压增加的下肢水肿的常见原因。Harrison’sInternalMedicine，第16版，第213-214页；O’Brian等，TreatmentofEdema,AmericanFamilyPhysician,71(11).2111-17。许多药物可引起水肿，包括甾体激素类、血管舒张药诸如肼屈嗪、雌激素类、NSAID、免疫调节剂诸如白细胞介素2和钙通道阻断剂。药物诱发的水肿的病理生理学类似地范围广泛。此类机制包括，药物诱发的血管舒张(例如，肼屈嗪)、药物对肾的钠排泄的作用(例如，甾体)和毛细管损伤(例如，白细胞介素2)。药物诱发的水肿通常为剂量依赖性的，且其严重程度随时间推移而增加。Harrison’sInternalMedicine，第16版，第213-214页；O’Brian等，TreatmentofEdema,AmericanFamilyPhysician,71(11).2111-17。许多NSAID可引起水肿。NSAID诱发的水肿的机制被假定为是来自肾血管收缩。Harrison’sInternalMedicine，第16版，第213-214页。NSAID抑制环氧合酶(COX)，该酶催化各种前列腺素的形成。两种主要的COX亚型为COX-1和COX-2。研究显示，NSAID的治疗效果和副作用两者都依赖于环氧合酶抑制。通常，COX-2的选择性抑制剂具有与常规NSAID一样强的治疗效果，但具有较少的副作用。然而，选择性COX-2抑制剂仍可引起水肿。Süleyman等，Anti-inflammatoryandsideeffectsofcyclooxygenaseinhibitors,Pharma.Reports,200759:247-258。西乐葆(塞来考昔(celecoxib))为标准选择性COX-2抑制剂，且西乐葆(塞来考昔)包装说明书的第一页列出了水肿作为“不良反应”。该包装说明书的表1公开了，与对于安慰剂、萘普生、双氯芬酸和布洛芬分别为1.1％、2.1％、1.0％和3.5％相比，用塞来考昔治疗的患者中的2.1％发展水肿。Moore等对塞来考昔的临床试验中的不良事件的耐受性和不良事件率的综述发现，在任何部位的水肿发生率通常为约3％，但在两项试验中，水肿发生率则高得多，为23％和38％。ArthritisRes.&Therapy,2005,7(6),R644-R664,R658-59。鉴于药物诱发的水肿且特别地由具有已知的治疗疼痛疗效的药物诱发的水肿的持久性问题，对预防和治疗药物诱发的水肿的更好的方法仍存在需求。专利技术概述提供了一种用于治疗疼痛而不诱发水肿的组合物，所述组合物包含NSAID和抗高血压药，其中所述组合物以固定的剂量组合被施用。另外，提供了一种用于使用NSAID个体化治疗疼痛的方法，其中NSAID为COX-2抑制剂，优选地NSAID为塞来考昔，所述方法包括：a.将第一NSAID制剂施用至罹患疼痛的第一患者，所述第一NSAID制剂包含第一剂量的以特定量与抗高血压药组合的NSAID；b.在将第一NSAID制剂施用至第一患者之后的多个时间点确定第一患者的血液中的NSAID和抗高血压药浓度；c.将第一患者的NSAID和抗高血压药浓度/时间数据点转换为一个或更多个药代动力学(PK)参数；d.将第一患者的所述PK参数的值与每个PK参数的值的预定范围进行比较，并且如果第一患者的PK参数中的一个或更多个落在预定范围之外，则设计新的NSAID制剂，其中所述NSAID、所述抗高血压药或两者的剂量不同于第一NSAID制剂的剂量；e.将新的NSAID制剂施用至第一患者；f.重复步骤b-e，直至步骤d中使用的所有PK参数都在所述预定范围以内，以及g.如果疼痛控制是足够的、毒性是可忍受的并且患者未经历水肿，则使第一患者以满足步骤d中的比较的施用频率维持在NSAID制剂。本文公开了用于个体化治疗关节炎疼痛的相关组合物和方法。附图简述图1为显示在给药2、4、6和24小时之后离体LPS-刺激的血浆PGE2(一种NSAID活性指数)和塞来考昔的血浆浓度的对数之间的关系的散点图。PGE2被表示为预给药值的百分比。急剧但可变的剂量-响应是明显的。(P，相对于安慰剂0.01)(来自McAdam等Systemicbiosynthesisofprostacyclinbycyclooxygenase(COX)-2:thehumanpharmacologyofaselectiveinhibitorofCOX-2.PNAS.1999；96:272-7)。图2描绘了由不同剂量的塞来考昔产生的药代动力学参数。图3显示了来自不同年龄组的患者的单剂量AUC的荟萃分析(meta-analysis)的结果。图4显示了水肿的塞来考昔剂量依赖性的荟萃分析的结果。图5显示了水肿的塞来考昔剂量依赖性的回归分析的结果。图6-11显示了单独地或与其他药物一起给予的塞来考昔的水肿发生率。HCTZ，氢氯噻嗪；CCB，钙通道阻断剂；ARB，血管紧张素受体阻断剂；ACE，血管紧张素转换酶抑制剂；非噻嗪类利尿剂；β受体阻断剂(betablocker)；Any，任何其他药物。专利技术详述本专利技术提供了用于使用NSAID(优选地COX-2抑制剂)和抗高血压药(例如，赖诺普利)个体化治疗疼痛，包括但不限于关节炎疼痛的组合物及方法。响应于一定剂量的任何NSAID和/或抗高血压药的高的患者与患者之间的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗疼痛而不诱发水肿的组合物，所述组合物包含NSAID和抗高血压药，其中所述组合物以固定的剂量组合被施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.08 US 62/009,300;2014.07.14 US 62/023,962;1.一种用于治疗疼痛而不诱发水肿的组合物，所述组合物包含NSAID和抗高血压药，其中所述组合物以固定的剂量组合被施用。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述NSAID选自由以下组成的组：阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸盐、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、水杨酸盐、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、依托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、氯噻酮及其组合。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述NSAID为COX-2抑制剂。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述COX-2抑制剂为塞来考昔、依托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、氯噻酮或其组合。5.如权利要求3所述的组合物，其中所述COX-2抑制剂为塞来考昔。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗高血压药是为ARB的阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦或其组合。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述抗高血压药是为ACE的贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或其组合。8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述疼痛为关节炎疼痛。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述关节炎疼痛为骨关节炎疼痛。10.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈胶囊、丸剂、糖浆、控制释放装置或可注射溶液的形式。11.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述NSAID和所述抗高血压药中的一种或两种的释放被控制。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述NSAID和所述抗高血压药基本上同时释放。13.如权利要求11所述的组合物，其中所述NSAID在所述抗高血压药之前释放。14.如权利要求11所述的组合物，其中所述抗高血压药在所述NSAID之前释放。15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，所述组合物还包含一种或更多种药学上可接受的载体。16.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物呈丸剂的形式。17.如权利要求16所述的组合物，其中所述丸剂为双层丸剂。18.如权利要求16所述的组合物，其中所述丸剂为肠溶包衣的。19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述固定的剂量组合包含以mgNSAID与mg抗高血压药的比为从20:1至4:1的NSAID和抗高血压药。20.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁·德留，
申请(专利权)人：奥托泰里克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US