瞬时受体电位A1离子通道的抑制制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药物制剂或药物组合物，以及它们治疗疼痛、炎性疾病、神经病、皮肤病、肺部疾病和咳嗽，以及抑制瞬时受体电位A1离子通道(TRPA1)的用途。

Inhibition of transient receptor potential A1 ion channel

The present invention relates to compounds (I), salt, pharmaceutical or pharmaceutical composition or pharmaceutically acceptable, and their treatment of pain, inflammatory disease, neuropathy, skin diseases, diseases of the lungs and cough, and the inhibition of the transient receptor potential A1 ion channel (TRPA1) applications.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权的要求本申请要求2014年4月23日提交的美国临时申请号61/983,223，和2014年5月1日提交的美国临时申请号61/987,272的优先权，它们都以其整体在此引入作为参考。
本专利技术涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、药物制剂或药物组合物，以及它们治疗疼痛、炎性疾病、神经病、皮肤病、肺部疾病和咳嗽的用途，以及抑制瞬时受体电位A1离子通道(TRPA1)的用途。
技术介绍
瞬时受体电位A1(本文称为，“TRPA1”)为涉及人的疼痛感觉的非选择性阳离子通道。TRPA1在感觉神经元中发现且发挥检测器的作用以帮助将有毒的化学物质、组织损伤和炎症的检测与疼痛关联。认为TRPA1的活化引起疼痛，其通过诱导有疼痛反应的神经元发炎并驱动脊髓中的中枢敏化。TRPA1刺激也可增加感觉神经元的发炎，导致促炎神经肽如NK-A、P物质和CGRP的释放，其诱导血管舒张和帮助募集免疫细胞。多种炎症过程中产生的内源性反应性化合物活化TRPA1，包括脂质体过氧化过程释放的4-羟基壬烯醛；COX酶合成的环戊烷前列腺素；氧化应激产生的过氧化氢。TRPA1的活化也使TRPA1对冷敏感。而且，TRPA1中的获得性功能突变引起家族性阵发性疼痛综合征；患有该疾病的患者具有发作性疼痛，其可能由冷引起。因此，认为TRPA1在涉及神经损伤的疼痛、冷异常性疼痛和炎性疼痛中起作用。抑制TRPA1离子通道的化合物可用于，例如，治疗可通过抑制TRPA1离子通道而改善、消除或预防的疾病。例如，抑制TRPA1的药物组合物可用于治疗疼痛。抑制TRPA1(例如，通过基因切除和化学拮抗)已显示导致小鼠和大鼠中减少的疼痛行为。缺少功能性TRPA1的敲除小鼠具有降低的对TRPA1活化剂的疼痛反应，所述活化剂包括AITC、福尔马林、丙烯醛、4-羟基壬烯醛，此外，还极大减少了响应于炎症介质缓激肽的热和机械超敏性(例如，Kwan，K.Y.等人Neuron2006，50，277-289；Bautista，D.M.等人Cell2006，124，1269-1282)。在动物疼痛模型中，通过基因特异性反义下调TRPA1的表达防止和逆转了炎症和神经损伤诱导的冷痛觉过敏(参见，例如，Obata，K.等人，JClinInvest(2005)115，2393-2401；Jordt，S.E.等人，Nature(2004)，427，260-265；Katsura，H.等人，ExplorNeurol(2006)，200，112-123)。TRPA1抑制剂化合物在多种啮齿类疼痛模型中有效。已显示TRPA1抑制剂在完全弗氏佐剂诱导炎症后减少机械超敏性和冷异常性疼痛，而不改变天然动物中的正常冷感觉，且还在大鼠单-碘醋酸盐骨关节炎模型中改善功能(参见，例如，Materazzi，S等人，EurJPhysiol(2012)，463(4):561-9；WeiH等人，Anesthesiology2012，117(1):137-48；Koivisto，A等人，PharmacolRes(2012)，65(1):149-58)。TRPA1抑制剂化合物已证实了在注射AITC(芥子油)、福尔马林、肉桂醛、丙烯醛和其它TRPA1活化剂的啮齿类中有减少的疼痛行为。TRPA1抑制剂化合物也被证明了在啮齿类模型中对手术后疼痛有效力，(参见，例如，Wei等人，Anesthesiology(2012)，117(1):137-48)；化疗诱导的周围神经病(参见，例如，Trevisan，等人，CancerRes(2013)73(10):3120-31)和疼痛性糖尿病性神经病(参见，例如，Koivisto等人，PharmacolRes(2011)65:149-158)。
技术实现思路
本文所述的化合物可用于治疗其中抑制TRPA1离子通道能受益的疾病，例如，治疗疼痛。在一些实施方案中，本文所述的化合物相对本领域抑制TRPA1的其它化合物具有更好的性质。例如，在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制TRPA1离子通道而不升高肝毒性的血清生物标记物。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如，式(I)的化合物，相对本领域抑制TRPA1的其它化合物具有有利的水溶性(包括具有适合配制为静脉内给药的药物组合物的水溶性的化合物)。本文描述了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐:其中上述各变量如本文所述，例如，在以下专利技术详述部分。本文还描述了包含式(I)的化合物或其药用盐的纯化的药物制剂和药物组合物。本文所述的化合物和组合物可用于治疗受试者的多种疾病。例如，本文描述了治疗方法如治疗受试者的TRPA1介导的疾病的方法，该方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。本文还描述了治疗受试者中疼痛的方法，该方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。疼痛的示例性类型包括神经性疼痛，例如，疼痛性糖尿病性神经病、化疗-诱导的周围神经病、下背痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、坐骨神经痛、和复杂性区域性疼痛综合征；炎性疼痛，例如，源自类风湿性关节炎、骨关节炎、颞下颌疾病的疼痛；PDN或CIPN；内脏痛，例如，源自胰腺炎、炎性肠病、结肠炎、克罗恩病、子宫内膜异位、骨盆痛和心绞痛；选自以下的疼痛：癌症疼痛、烧伤痛、口腔痛、挤压和损伤-诱导的疼痛、切口痛、骨痛、镰状细胞疾病疼痛、纤维肌痛和肌肉骨骼痛；或源自痛觉过敏或异常性疼痛的疼痛。在一些实施方案中，该方法包括治疗受试者的炎性疾病，该方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括治疗受试者的神经病，该方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该神经病源自糖尿病、化学损伤、化疗和或创伤。在一些实施方案中，该方法包括治疗受试者的皮肤病，该方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。示例性皮肤病包括特应性皮炎、急性瘙痒、牛皮癣、荨麻疹、湿疹、汗疱疹、口腔溃疡和尿布疹。在一些实施方案中，该方法包括治疗受试者的肺部疾病，该方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。示例性肺部疾病包括阻塞性疾病如慢性阻塞性肺疾病。其它示例性肺部疾病包括哮喘和咳嗽。此外，本文所述的化合物，例如，式(I)的化合物，可用于制备配制口服给药的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物可配制为用于静脉内给药的组合物。在实施方案中，本文所述的化合物或组合物可用于治疗疼痛。本文所述的化合物，例如，式(I)的化合物，可包括具有一个或多个手性中心的分子。例如，除非另有所述，式(I)的组合物可包含不同量的式(Ia)、(Ib)、(IIa)和(IIb)的立体异构体。在一个实施方案中，包含式(Ia)或(IIa)的化合物的组合物优选包含治疗有效量的有式(Ia)或(IIa)所示的立体化学结构的化合物(例如，式(Ia)或(IIa)的特定异构体相对式(Ib)或(IIb)的对应的立体异构体的对映异构体过量或非对映异构体过量)。在一个实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含治疗有效量的具有式(Ib)或(IIb)所示的立体化学结构的化合物(例如，式(Ib)或(IIb)的特定异构体相对式(Ia)的对应的立体异构体的对映异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中：R1为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烯基或C1‑C6炔基；R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烯基或C1‑C6炔基，其任选被一个或多个R5基团取代；R3为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烯基或C1‑C6炔基；R4为卤素、羟基、烷氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、环基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1‑4个R6基团；R5独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、醚、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且R6独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次磷酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环、芳环或杂芳环、卤代烷基和氰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 US 61/983,223;2014.05.01 US 61/987,2721.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中：R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其任选被一个或多个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R4为卤素、羟基、烷氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、环基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R6基团；R5独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、醚、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且R6独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次磷酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环、芳环或杂芳环、卤代烷基和氰基。2.根据上述权利要求的化合物，其中R1为C1-C6烷基。3.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为–CH3。4.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为H。5.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R2为H。6.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R2为C1-C6烷基。7.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R2为–CH3，–CD3，或–CHF2。8.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基。9.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地为–CH3。10.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地为–CH3且R3为H。11.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R3为H。12.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R3为C1-C6烷基。13.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R3为–CH3。14.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R2和R3的每一个独立地为C1-C6烷基。15.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R2和R3的每一个独立地为–CH3。16.根据上述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中所述化合物为式(Ia):17.根据上述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中所述化合物为式(Ib):18.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4为杂环基。19.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中所述杂环基为4至8-元环。20.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中所述杂环基通过氮原子连接。21.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4为取代的杂环基。22.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自以下基团：23.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自以下基团：且m为1。24.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自以下基团：25.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自以下基团：且m为1。26.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自以下基团：27.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中m为1。28.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中m为0。29.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R6为烷基、卤代烷基或氰基。30.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R6为烷基或卤代烷基。31.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R6为-CF3。32.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自以下基团：33.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中式(I)的化合物为式(II):其中：n为0至4的整数；且m选自0至4的整数。34.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中式(I)的化合物为式(IIa):其中：n为0至4的整数；且m选自0至4的整数。35.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中式(I)的化合物为式(IIb):其中：n为0至4的整数；且m选自0至4的整数。36.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物选自以下:或其药学上可接受的盐。37.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物为:或其药学上可接受的盐。38.根据权利要求37所述的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的X-射线粉末衍射图包括在约7.67°、约12.52°、约13.49°和约19.31°的特征峰，以2θ表示。39.根据权利要求37所述的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的X-射线粉末衍射图包括在约9.78°、约12.98°、约19.20°和约19.67°的特征峰，以2θ表示。40.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的熔点大于或等于约150℃。41.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的熔点范围为约180℃至约205℃。42.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的熔点范围为约190℃至约200℃。43.纯化的药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中：R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其任选被一个或多个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R4为卤素、羟基、烷氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、环基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R6基团；R5独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、醚、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且R6独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次磷酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环、芳环或杂芳环、卤代烷基和氰基。44.根据上述权利要求的制剂，其中该化合物为:或其药学上可接受的盐。45.根据权利要求43-44中任一项的制剂，其中该制剂包含大于或等于约99％的非对映异构体过量。46.根据权利要求43-45中任一项的制剂，其中该制剂具有的水分含量少于或等于约0.1％。47.药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中：R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其任选被一个或多个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R4为卤素、羟基、烷氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、环基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R6基团；R5独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、醚、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且R6独立地为H、卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次磷酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环、芳环或杂芳环、卤代烷基和氰基。48.用于治疗受试者中TRPA1介导的疾病的组合物，该组合物包含有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:其中：R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其任选被一个或多个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；R4为卤素、羟基、烷氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：BS利帕，Q李，I弗罗纳，AJ杰克逊，CM刘，G梁，MF贝弗斯基，RA厄尔，L麦奎因，J斯密特，B科万斯，X吴，BL切纳德，
申请(专利权)人：海德拉生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US