微小皂苷类似物、合成及其用途制造技术

公开的是含有三糖酯或四糖酯的截短型三萜皂苷类似物。还公开的是包含截短型皂苷类似物的药物组合物和制备所述截短型皂苷类似物的合成方法。本申请的另一方面涉及使受试者免疫的方法，其包含向所述受试者施用含有微小皂苷类似物和抗原的药物组合物。

Small saponin analogues, synthesis and use thereof

The present invention relates to a truncated three terpene saponin analogue containing a sugar ester or a sugar ester of four (). Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising a truncated saponin analogue and a synthetic method for preparing the same. Another aspect of the present invention relates to a method of making a subject immune, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition containing a small saponin analog and an antigen.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在先申请的交叉引用本申请要求于2014年5月30日提交的美国临时申请第62/005,302号的优先权。
本公开总体上涉及三萜糖苷皂苷衍生佐剂，其合成及其中间体。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的药物组合物以及在传染病和癌症的治疗中使用该化合物或组合物的方法。
技术介绍
抗癌疫苗和抗微生物疫苗的临床成功关键取决于具有减毒毒性的新型有效佐剂的鉴定和获取。由亚单位抗原组成的分子疫苗常常比整个病原体的免疫原性少，并且不单独诱发充分的免疫应答，需要包含免疫佐剂来增加免疫原性。遗憾地，很少有佐剂在临床使用时是足够有效并无毒的。关于这点，已经证实来自皂树(Quillajasaponaria(QS))树皮提取物的特定级分在免疫疗法中是极其有效的佐剂。QS-21，来自皂树的皂苷天然产物，是目前正在研究的最有前途的佐剂之一(图1a)。它由在直链四糖结构域中的末端糖不同的两个异构组分QS-21-芹菜糖(1a)和QS-21-木糖(1b)组成。QS-21已经在近来许多的临床试验中作为选择的免疫增强剂出现，并且正在开发含有QS-21的疫苗用于一些癌症以及传染病和神经变性疾病(疟疾、HIV、肝炎、肺结核、阿尔茨海默氏病)。虽然其很有前景，QS-21也有一些缺点，包括其天然来源的有限获取、毒副作用和由于酰基链的自发水解造成的化学不稳定性。此外，对其分子作用机制的理解不足阻碍了具有改善效力和减小毒性的类似物的合理开发。
技术实现思路
本申请的一个方面涉及具有式(I)的结构的微小皂苷类似物，或其药学上可接受的盐，其中，是单键或双键；W是C(O)R、CH2OR或CH2R，其中，R是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团；V是H或OH；Y是O；Z是线性低聚糖或任选被取代的选自胺基、酰胺基、酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团。本申请的另一个方面涉及具有式(II)的结构的微小皂苷类似物，或其药学上可接受的盐，其中，W是C(O)R、CH2OR或CH2R；其中，R是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团；V是H或OH，X是CH2Rm、C(O)Rm、CH2ORm、CH2Rm、ORm或NHRm，其中，Rm是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团，并且每次出现的Rn独立地是氢、单糖、二糖或三糖。本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含本申请的微小皂苷类似物或其药学上可接受的盐；以及免疫学上有效量的抗原。本申请的另一个方面涉及一种用于使受试者免疫的方法，其包含向所述受试者施用包含微小皂苷类似物和抗原的药物组合物。本申请的另一个方面涉及一种用抗原使受试者免疫的方法，其包含：向所述受试者施用疫苗，所述疫苗包含：有效量的抗原；和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，口服施用所述疫苗。在另一些实施方式中，肌内施用所述疫苗。在其他实施方式中，皮下施用所述疫苗。在某些实施方式中，施用的式(I)的化合物的量是10-1000μg、500-1000μg、100-500μg、50-250μg、50-500μg或250-500μg。本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含本申请的微小皂苷类似物或其药学上可接受的盐和有效量的细胞毒性药物。本申请的另一个方面涉及一种用于在受试者中增强细胞毒性药物的作用的方法，其包含向所述受试者施用包含本申请的微小皂苷类似物和细胞毒性药物的药物组合物。本申请的另一个方面涉及一种用于在受试者中增强细胞毒性药物的作用的方法，其包含：向所述受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含所述细胞毒性药物；和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本申请的另一个方面涉及一种试剂盒，其包含本申请所述的微小皂苷类似物。在一些实施方式中，所述试剂盒包含处方信息。在一些实施方式中，该试剂盒包含专利技术的佐剂化合物和另一种免疫治疗药剂的组合。所述药剂可以单独包装或一同包装。所述试剂盒任选地包含用于开处方药物的说明。在某些实施方式中，所述试剂盒包含各个药剂的多种剂量。所述试剂盒可包含足够量的各个成分以治疗受试者一周、两周、三周、四周或数月。在某些实施方式中，所述试剂盒包含免疫疗法的一个周期。在某些实施方式中，所述试剂盒包含足够量的药物组合物以长期免疫受试者对抗抗原。本申请的另一个方面涉及一种式(III)的化合物，其中，W是Me、-CHO或-CH2OH，并且V是H或OH。本申请的另一个方面涉及一种制备式(III)的化合物的方法。附图说明了本公开的一种或多种实施方式并与文字描述一同用于解释本公开的示例性实施方式的原理。附图说明附图说明了本公开的一种或多种实施方式并与文字描述一同用于解释本公开的示例性实施方式的原理。图1说明了芳基碘化皂苷6在临床前小鼠接种模型中显示出有效的佐剂活性和低毒性。(图1a)QS-21的结构及其四个关键的结构域。(图1b)芳基碘化皂苷6(SQS-0-0-5-18)和[131I]-6的合成：(i)FITC,Et3N,DMF,21℃,2h,75％；(ii)4,Et3N,DMF,21℃,1h,52％；(iii)5,Et3N,DMF,21℃,1h,75％；(iv)[131I]-NaI,氯胺-T,MeOH,21℃,1min,>50％。(图1c)佐剂-减毒的阴性对照皂苷8(SQS-0-3-7-18)的结构和[131I]8的合成：(v)[131I]-NaI,氯胺-T,MeOH,21℃,1min,>50％。对于(图1d)抗-KLH效价(IgG)、(图1e)抗-MUC1效价(IgG)和(图1f)抗-OVA效价(IgG)的具有三组分疫苗的芳基碘化皂苷6(SQS-0-0-5-18)的生物学评价，表明与天然和合成QS-21类似的有效的佐剂活性(比较20g的剂量)；水平线表示平均效价；与无佐剂对照相比的统计学显著性：*＝p≤0.05,**＝p<0.01,***＝p<0.001。(图g)基于平均百分比重量损失的毒性评估，表明6(SQS-0-0-5-18)的低毒性；误差线指示对于五只小鼠的最大和最小值。图2说明了各种放射性碘化皂苷[131I]-6和荧光皂苷3集中于小鼠的淋巴结和注射部位。(图2a)带有OVA抗原的活性佐剂[131I]-6([131I]-SQS-0-0-5-18)和减毒佐剂[131I]-8([131I]-SQS-0-3-7-18)在注射部位和淋巴结处的生物分布，指示[131I]6而非[131I]-8的积累；误差线指示对于五只小鼠的平均值的标准差；为了清楚，仅通过图表为淋巴结和注射部位显示统计学显著性：*＝p≤0.05:肝脏、肌肉、淋巴结、皮肤、甲状腺；**＝p<0.01:血液、肺、脾、肾脏、骨骼、注射部位；***＝p<0.001:心脏。(图2b)用荧光黄标记的活性佐剂3(SQS-0-0-5-12)或未标记的非活性佐剂2(SQS-0-0-5-11)和Alexa-647-标记的OVA(OVA-A647)在注射部位(黄色箭头表示墨水圈)成像，表明3和OVA-A647在注射部位的保留；对于小鼠2在荧光黄图像中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，是单键或双键；W是C(O)R、CH2OR或CH2R，其中，R是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团；V是H或OH；Y是O；Z是线性低聚糖或任选被取代的选自胺基、酰胺基、酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.30 US 62/005,3021.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，是单键或双键；W是C(O)R、CH2OR或CH2R，其中，R是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团；V是H或OH；Y是O；Z是线性低聚糖或任选被取代的选自胺基、酰胺基、酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，Z是具有连接到线性四糖或线性三糖的一级糖残基的酰基链的线性四糖或线性三糖，其中，所述一级糖残基是直接连接到Y的糖残基。3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R是H。4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，W是Me并且V是OH。5.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，W是CHO并且V是OH。6.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，W是CH2OH并且V是OH。7.如权利要求2至6中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述连接到一级糖残基的酰基链是6-(4-碘苯甲酰基氨基)-己酰基。8.式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐，其中，W是C(O)R、CH2OR或CH2R；其中，R是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团；V是H或OH，X是CH2Rm、C(O)Rm、CH2ORm、CH2Rm、ORm或NHRm，其中，Rm是H，或任选被取代的选自酰基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂族基、杂脂族基、脂环族基和杂环基的基团，并且每次出现的Rn独立地是氢、单糖、二糖或三糖。9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R是H。10.如权利要求9所...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维·金，埃里克·K·谢，阿尔伯托·费尔南德斯泰加达，德里克·S·坦，杰森·S·刘易斯，杰弗里·R·加德纳尔，纳加弗拉基斯·派拉瑞斯提，
申请(专利权)人：索隆基特林癌症研究协会，
类型：发明
国别省市：美国;US