一种阿法替尼合成工艺的改进方法技术

本发明专利技术公开了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明专利技术对阿法替尼合成工艺中氯化、胺化、醚化和还原反应进行了改进优化并提高了产品的收率及纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便、干净，具有较高的实用性。相比于现有技术，本发明专利技术对阿法替尼制备方法的改进克服了诸多不足，收率高，步骤简单，总收率约为71%，纯度为98%。其主要优点是步骤简化、反应条件温和、操作简便、收率高以及纯度高等，有利于工业化生产。

Improved method for synthesis of imatinib

The invention discloses a method for improving the synthesis process of the invention, belonging to the technical field of organic synthesis. The present invention optimizes and improves the product yield and the purity of afatinib in synthesis process of chlorination, etherification, amination and reduction reaction, simplifies the production process, reduce production costs, postprocessing is convenient, clean, high practicality. Compared with the prior art, the preparation method of the invention overcomes the disadvantages of the prior art, the yield is high, the steps are simple, the total yield is about 71%, and the purity is about 98%. The utility model has the advantages of simple steps, mild reaction conditions, simple operation, high yield and high purity, which is favorable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成的
，具体的涉及一种阿法替尼合成工艺的改进方法。
技术介绍
阿法替尼(afatinib，化学名(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺)是由德国勃林格殷格翰公司研发的一类强效、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶双重抑制剂，是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。该药在2013年获得美国FDA批准上市，为EGFR外显子19缺失和外显子21(L858R)取代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。勃林格殷格翰公司的原研专利WO2007085638A1和US2011207932A1报道了一种阿法替尼的制备方法：以母核7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)为原料，依次经过氯代、胺化、磺酰化、醚化、还原、酰胺化和烯烃化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。但该方法中存在步骤偏多、收率偏低和纯化困难等缺陷。WO2015103456A报道了阿法替尼的另一种制备方法：以母核7-氟-6-硝基喹唑啉-4-酮(9)为原料，依次经过氯代、胺化、醚化、还原、酰胺化和烯烃化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。但该方法中所用原料价格昂贵，成本较高，且收率不高。CN201310173417.3和CN201310173691.0报道了一种阿法替尼及其中间体的合成方法：以对羟基苯甲腈(15)为原料，依次经过硝化、醚化、还原、酰胺化、硝化、还原、缩合和环化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。该方法存在反应操作复杂、反应步骤较多、过程较难控制，而且反应过程中会产生很多有害物质，污染环境。CN201410816752报道了一种阿法替尼的新合成方法：以对氟苯甲腈为原料()，依次经过硝化、醚化、还原、酰胺化、硝化、还原、环合和胺化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。该方法存在反应操作复杂、过程较难控制，而且胺化反应选择3-氯-4氟苯硼酸为原料，价格昂贵，反应过程中产生很多有害物质，污染环境。
技术实现思路
为了解决现有合成工艺中步骤较多、收率较低及纯化困难等缺点，本专利技术提供了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，对氯化、胺化、醚化和还原反应进行了改进优化并提高了产品的收率及纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便、干净，具有较高的实用性。本专利技术提供了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，合成路线如下：一种阿法替尼合成工艺的改进方法，按照下述步骤进行：(1)以7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)为原料，与3-氯-4-氟苯胺通过氯代胺化制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)；(2)一锅法醚化反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(4)；(3)还原反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)；(4)酰胺化反应制得[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)；(5)霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(HWE)反应制得(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(1)，即目标产物阿法替尼。所述步骤(1)氯代胺化反应的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三光气，优选二氯亚砜。所述步骤(1)氯代胺化反应的原料为7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)和3-氯-4-氟苯胺，其投料摩尔比为1:1-3，优选1:1.5。所述步骤(1)氯代胺化反应的胺化溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。所述步骤(2)一锅法醚化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)和(S)-3羟基四氢呋喃，其投料比为1:1-3，优选1:2。所述步骤(2)一锅法醚化反应的催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠，优选叔丁醇钾。所述步骤(2)一锅法醚化反的原料与催化剂的投料摩尔比为1:3-6，优选1:4.5。所述步骤(2)一锅法醚化反应的温度为20-60℃，优选25℃。所述步骤(3)还原反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)与水合肼，其投料摩尔比为1:1-5，优选1:2.5。所述步骤(3)还原反应的催化剂为铁粉、锌粉、镍、钯碳及铁碳，优选铁碳。所述步骤(3)还原反应的反应温度为20-100℃，优选65℃。所述步骤(4)酰胺化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)与二乙基磷乙酸，其投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.8。所述步骤(4)酰胺化反应的制备酰氯的试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、苯甲酰氯，优选草酰氯。所述步骤(4)酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选三乙胺。所述步骤(4)酰胺化反应的温度为0-60℃，优选0℃。所述步骤(5)HWE反应的原料为[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)与二甲氨基乙醛亚硫酸氢盐，其投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.5。所述步骤(5)HWE反应的催化剂为氢化钠、氯化锂和氢氧化钾、氯化锂和氢氧化钠、氯化锂和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氯化锂和三乙胺，优选氯化钾与氢氧化钠。所述步骤(5)的反应温度为20-60℃，优选25℃。相比于现有技术，本专利技术对阿法替尼制备方法的改进克服了诸多不足，收率高，步骤简单，总收率约为71％，纯度为98％。其主要优点是步骤简化、反应条件温和、操作简便、收率高以及纯度高等，有利于工业化生产。具体实施方式以具体实施例对本专利技术进行详细描述。本专利技术的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。实施例1：在250mL四口烧瓶中加入2.3g(10.2mmol)7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)，3～4滴DMF及二氯亚砜10mL，搅拌至回流，30min后固体完全溶解，回流反应2.5h，蒸除二氯亚砜，得到浅黄色固体。向反应瓶中加入1.8g(12.2mmol)3-氯-4-氟苯胺及1,4-二氧六环溶液25mL，加毕，反应液呈黄色混浊液状，缓慢升温至90℃，并在该温度下反应1h。冷却至室温后，倒入水中，析出浅橘色固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，抽滤，水洗，干燥得橘黄色固体3.5g，收率98％，纯度96％。实施例2：在50mL单口烧瓶中加入1.1g(12.1mmol)(S)-3-羟基四氢呋喃及7mL无水DMF，搅拌下冷却至0℃，分批加入3.6g(32.5mmol)叔丁醇钾，加毕，反应2h。该溶液称为反应液A。在250mL四口烧瓶中依次加入3.3g(9.3mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)与1.7g(10.23mmol)苯亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）以7‑氯‑6‑硝基喹唑啉‑4‑酮(7)为原料，与3‑氯‑4‑氟苯胺通过氯代胺化制得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑氯‑6‑硝基喹唑啉(6)；（2）一锅法醚化反应制得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑硝基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉(4)；（3）还原反应制得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑氨基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉(3)；（4）酰胺化反应制得[2‑[ [4‑[ (3‑氯‑4‑氟苯基)‑氨基]‑7‑ [(S)‑四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉‑6‑基]氨基]‑2‑氧代乙基]磷酸二乙酯(2)；（5）HWE反应制得(E) ‑4‑ 二甲基氨基‑丁‑2‑烯酸‑[4‑ (3‑氯‑4‑氟‑苯基)氨基)‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉‑6‑基]‑酰胺(1)，即目标产物阿法替尼。

【技术特征摘要】
1.一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）以7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)为原料，与3-氯-4-氟苯胺通过氯代胺化制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)；（2）一锅法醚化反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(4)；（3）还原反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)；（4）酰胺化反应制得[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)；（5）HWE反应制得(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(1)，即目标产物阿法替尼。2.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（1）氯代胺化反应的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三光气，优选二氯亚砜；所述步骤（1）氯代胺化反应的原料为7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)和3-氯-4-氟苯胺，其投料摩尔比为1:1-3，优选1:1.5；所述步骤（1）氯代胺化反应的胺化溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。3.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（2）一锅法醚化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)和(S)-3羟基四氢呋喃，其投料比为1:1-3，优选1:2；所述步骤（2）一锅法醚化反应的催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠，优选叔丁醇钾；所述步骤（2）一锅法醚化反的...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯筱晴，潘春，李文倩，卢永刚，王海彬，蔡峥，钟伟源，
申请(专利权)人：常茂生物化学工程股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32