本发明专利技术公开新的下式的γ分泌酶抑制剂：Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，与它们连接的原子一起可形成稠合的环烷基或稠合的杂环烷基环。所述环烷基环或杂环烷基环可被一个或多个取代基任选取代。一个或多个式（Ⅰ）化合物，或含有这样的化合物的制剂可用于例如治疗阿尔茨海默氏病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物 背景 2000年8月13日公布的WO 00/50391公开具有磺酰胺部分的化合物，其用于治疗和预防阿尔茨海默氏病及其它与淀粉样蛋白沉积有关的疾病。 McCombie等，Tetrahedron Letters，Vol.34，No.50，pp.8033-8036(1993)描述了制备苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃的方法。然而，该文描述的苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃与本专利技术化合物完全不同。 鉴于治疗或预防神经变性性疾病(如阿尔茨海默氏病)的现有利益，一个对本领域的值得欢迎的贡献应是用于这样的治疗或预防的化合物。本专利技术提供这样一种贡献。 专利技术概述 本专利技术提供为gamma-分泌酶(也称为“γ-分泌酶”)抑制剂(如拮抗剂)且具有式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中L1、m、n、Ar、X、R2、R3和R3的定义如下。 本专利技术也提供纯的和分离形式的式(I)化合物。 本专利技术也提供纯形式的式(I)化合物。 本专利技术也提供分离形式的式(I)化合物。 本专利技术也提供实施例1、1A-1V、2、3、3A-3H、4、5、5A-5C、6、6A、7、7A-7E、8、8A-8Z、9、9A-9D、10、10A-10E、11、11A-11E、12、13、13A、14、14A、15、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B、28-400和403-447的最终化合物。 本专利技术也提供实施例13A、14A、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B和28的最终化合物。 本专利技术也提供表93中的化合物。 本专利技术也提供表94中的化合物。 本专利技术也提供药用组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体。 本专利技术也提供药用组合物，其包含有效量的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体。 本专利技术也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。 本专利技术也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。 本专利技术也提供治疗一种或多种神经变性性疾病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。 本专利技术也提供治疗一种或多种神经变性性疾病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。 本专利技术也提供在神经组织(如，脑)之中、之上或周围抑制淀粉样蛋白沉积(如，淀粉样β蛋白)的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。 本专利技术也提供在神经组织(如，脑)之中、之上或周围抑制淀粉样蛋白沉积(如，淀粉样β蛋白)的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。 本专利技术也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。 本专利技术也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。 本专利技术也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物以及有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的Aricept 商品名获得)。 本专利技术也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物以及有效(即，治疗有效)量的一种或多种(如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的Aricept 商品名获得)。 本专利技术也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自表93中包含的化合物。 本专利技术也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自表94中包含的化合物。 本专利技术也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自实施例1、1A-1V、2、3、3A-3H、4、5、5A-5C、6、6A、7、7A-7E、8、8A-8Z、9、9A-9D、10、10A-10E、11、11A-11E、12、13、13A、14、14A、15、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B、28-400和403-447的最终化合物。 本专利技术也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自实施例13A、14A、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B和28的最终化合物。 专利技术详述 本专利技术提供为gamma-分泌酶(也称为“γ-分泌酶”)抑制剂(如拮抗剂)且具有式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 X选自-C(R1)2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-NR1-和-N(C(O)R1)-； 每个R1独立选自H和烷基； R2、R3和R4各自独立选自(1)H，(2)烷基，(3)-OR5，(4)亚烷基-OR5，(5)-亚烷基-R6，(6)-C(O)-烷基，(7)-亚烷基-C(O)-烷基，(8)-C(O)-R6，(9)-亚烷基-C(O)-R6，(10)-C(O)O-烷基，(11)-亚烷基-C(O)O-烷基，(12)-C(O)NH-烷基，(13)-亚烷基-C(O)NH-烷基，(14)-C(O)N(烷基)2，(15)-亚烷基-C(O)N(烷基)2，(16)-R8，(17)-亚烷基-R8，(18)-NHR5，(19)-N(R5)2，(20)-亚烷基-NHR5，(21)-亚烷基-N(R5)2，(22)链烯基，(23)-NH-R8(如，-NH-(二氢-呋喃-2-酮)，(24)-NH-CH(C(O)O(C1-C6)烷基)-亚烷基-O-亚烷基-R6(如，-NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OCH2苯基)，(25)-NHCH(C(O)O(C1-C6)烷基)-亚烷基-OH(如，-NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OH)，(26)-NH-C(O)-链烯基(如，-NHC(O)CH＝CH2)和(27)-N(C1-C6烷基)C(O)-链烯基(如，-N(CH3)C(O)CH＝CH2)(其中所述烷基的实例(包括所述R2、R3和R4取代基的烷基部分)包括C1-C6烷基，且其中所述R2、R3和R4取代基所述亚烷基部分的实例包括C1-C6亚烷基，且其中所述R2、R3和R4取代基的所述链烯基的实例包括C2-C6亚烷基)；或 R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代(其中所述稠合的环烷基的实例包括C3-C10环(包括两本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中： Ｘ选自－Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、－ＮＲ↑［１］－和－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］）－； 每个Ｒ↑［１ ］独立选自Ｈ和烷基； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自：（１）Ｈ，（２）烷基，（３）－ＯＲ↑［５］，（４）亚烷基－ＯＲ↑［５］，（５）－亚烷基－Ｒ↑［６］，（６）－Ｃ（Ｏ）－烷基，（７）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－烷基，（８）－ Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［６］，（９）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［６］，（１０）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基，（１１）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基，（１２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－烷基，（１３）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－烷基，（１４）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］，（１５）－亚烷基－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］，（１６）－Ｒ↑［８］，（１７）－亚烷基－Ｒ↑［８］，（１８）－ＮＨＲ↑［５］，（１９）－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］，（２０）－亚烷基－ＮＨＲ↑［５］，（２１）－亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］，（２２）链烯基，（２３）－ＮＨ－Ｒ↑［８］，（２４）－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）－亚烷基－Ｏ－亚烷基－Ｒ↑［６］，（２５）－ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）－亚烷基－ＯＨ，（２６）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－链烯基和（２７）－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ（Ｏ）－链烯基；或 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取 代的或被一个或多个Ｌ↑［３］基团取代；和 前提是当Ｘ为－Ｏ－和ｍ为１时，则Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］的至少一个不是Ｈ； 每个Ｒ↑［５］独立选自：（１）Ｈ，（２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（３）羟基取代的烷基，（４） Ｒ↑［６］，（５）Ｒ↑［７］，（６）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（７）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基，（８）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［６］，（９）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］，（１０）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（１１）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）↓［２］，其中每个烷基是独立选择的，（１２）－Ｓ（Ｏ）↓［２］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T亚斯班洛，T贝拉，CE班尼特，DA伯奈特，MA盖普兰，JW克拉德，DJ柯尔，MS度玛斯基，HB乔西恩，CE纳森，李虹美，MD麦布莱尔，DA彼萨尼斯基，强莉，M拉加戈帕兰，TK沙西库玛，苏菁，唐汉君，吴文连，古若，赵志强，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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