MDM2和P53相互作用的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物，它们作为ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用抑制剂的应用，以及含有该式（Ⅰ）化合物的药物组合物，其中ｎ、ｍ、ｐ、ｓ、ｔ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ａ和Ｚ具有所定义的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为MDM2和p53相互作用的抑制剂的化合物和含有 该化合物的组合物。另外，本专利技术还提供了制备所公开的抑制剂的方法， 含有该抑制剂的组合物，和将其作为例如药物使用的方法。p53是一种肿瘤抑制蛋白，它在细胞增殖和细胞生长停顿/凋亡之间 的平衡调节中起关键作用。在正常条件下，p53的半寿期;f艮短，因此细 胞中p53的浓度很低。然而，由于细胞DNA受损或细胞应激(例如， 癌基因激活，端粒侵蚀，缺氧)，p53的浓度增加。p53浓度的这一增 加导致驱动细胞进入生长停顿或凋亡过程的许多基因的转录被激活。因 此，p53的一个重要功能是防止受损细胞的不受控制的增殖，从而保护 有机体防止癌症发展。MDM2是一种关键的p53功能负调节物。它通过与p53的氨基末端 反式激活域结合，形成一个负的自调节环^各，因此MDM2既抑制p53 激活转录的能力，又将p53导向蛋白酶解降解。在正常条件下，这一调 节环是保持p53低浓度的主要原因。然而，在带有野生型p53的肿瘤中， 由于MDM2和p53之间的相互作用受到拮抗，活性p53的平tf浓度会 增加。这会造成在这些肺瘤细月包中p53介导的促凋亡作用和抗增殖作用 的恢复。MDM2是一种细胞原癌基因。在一些癌症中已观察到MDM2的超 量表达。MDM2在很多肺瘤中由于基因扩增或者转录或翻译增加而被超 量表达。MDM2扩增促进肺瘤发生的才几制至少部分地与它和p53的相互 作用有关。在超量表达MDM2的细胞中，p53的保护功能,皮阻断，因此 细胞不能通过增加p53浓度响应DNA损伤或细胞应激，导致细胞生长 停顿和/或凋亡。因此，在DNA损伤和/或细胞应激之后，超量表达MDM2 的细胞自由地增殖并采取致癌表型。在这些条件下，p53和MDM2的相 互作用的破坏会释放出p53,从而使正常的生长停顿和/或凋亡信号能够 起作用。除了抑制p53之夕卜，MDM2还有另外的功能。例如，已经表明MDM2 直接与调节pRb的转录因子E2F1/DP1相互作用。这一相互作用对于和p53无关的MDM2的致癌活性可以是关4建的。E2F1的一个域显示出与 p53的MDM2结合域惊人的相似性。因为MDM2与p53和E2F1的相互 作用都处在MDM2上的相同的结合位，可以预期，MDM2/p53拮抗剂 将不仅激活细胞p53,而且还调节E2F1活性，而这种活性在肺瘤细胞中 通常是失控的。目前使用的DNA损伤剂(化疗和放疗)的疗效会由于MDM2对p53 的负调节而受到限制。因此，如果MDM2对p53的反馈抑制被中断， 则功能性p53浓度的增加会由于恢复野生型p53功能而提高这种药物的 疗效，这种功能导致凋亡和/或逆转与p53有关的药物抗性。已经证实， 体内的MDM2抑制和DNA损伤治疗相结合导致协同的抗肺瘤作用 (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691-694,2000 )。于是，破坏MDM2和p53的相互作用提供了一种治疗性介入带有 野生型p53的肿瘤的方法，它甚至可以在缺乏功能性p53的肺瘤细胞中 显示抗增殖作用，并且能提高致肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。
技术介绍
1999年5月18日/>布的JP 11130750，连同其它物质一起，描述了 作为5-HT受体拮抗剂的苯氨基羰基吲咮基衍生物。2000年5月18日公布的EP1129074描述了作为血管内皮生长因子 受体(VEGFR)抑制剂，并可用于治疗血管源性疾病的邻氨基苯甲酰胺 化合物。2002年3月21日公布的EP 1317443公布了三环叔胺衍生物，它们 可用来作为趋化因子受体CXCR4或CCR5调节剂，用于治疗人免疫缺 损病毒和猪免疫缺损病毒。2002年月10月10日7^布的EP 1379239公开了作为5-HT6受体的 拮抗剂的N- (2-芳基乙基)苯曱胺。2000年3月23日公布的WO 00/15357提供了作为MDM2和p53 之间相互作用抑制剂的哌漆-4-苯基衍生物。2000年6月8日公布的EP 1137418提供了用于恢复p53家族一种蛋白的构象稳定性的三环化合 物。2003年5月22日公布的EP 1443937描述了取代的1,4-苯并二氮杂 萆及其作为MDM2-p53相互作用抑制剂的应用。2003年6月26日公布的EP 1458380提供了顺-2,4,5-三苯基咪唑酮 化合物，它们抑制MDM2蛋白与p53样肽的相互作用，并有抗增殖活 性。2004年1月15日公布的EP 1519932公开了二芳基磺酰胺化合物， 它们与MDM2结合，并能用于癌症治疗。仍然需要能抑制MDM2和p53之间相互作用的有效和强有力的小 分子化合物。本专利技术化合物与先有技术在结构、药理活性和/或药理效力方面不同。专利技术叙述本专利技术提供了用于抑制MDM2和p53之间相互作用以便治疗癌症 的化合物、组合物和方法。另外，本专利技术的化合物和组合物可用于增强4b疗和it疗的承支力。本专利技术涉及式(I)化合物其N-氧化物形式，加成盐形式或立体化学异构形式，其中 m是O, 1或2,当m为0时则代表一个直接键； n是0、 1、 2、 3或4,当n为0时则代表一个直接键； p是O或l,当p为0时则代表一个直接键； s是O或l,当s为0时则代表一个直接键； t是O或l,当t为0时则代表一个直接键；Ri和I^各自独立地是氢，卤素，C!-C6烷基，Cw烷氧基，芳基Cw 烷氧基，杂芳基Cw烷氧基，苯硫基，羟基d—6烷基羰基，被选自氨基、 芳基和杂芳基的一个取代基取代的Cw烷基；或被选自氨基、芳基和杂 芳基的一个取代基取代的C3—7环烷基；A是一个基团，选自<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula> 114和115各自独立地选自氢，卣素，d—6烷基， 基，氰基C^6烷基，羟基C^烷基，羟基，氨基,基羰基，曱磺酰氨基，芳基或杂芳基； Z是选自以下的一个基团多卤代d—6烷基，氰<formula>formula see original document page 0</formula>其中W或W彼此独立地选自氢，卣素，羟基，氨基，d—6烷基，硝基， 多卣代d—6烷基，氰基，氰基d—6烷基，四唑并d—6烷基，芳基，杂芳 基，芳基C"烷基，杂芳基C"烷基，芳基(羟基)d—6烷基，杂芳基 (羟基)C"烷基，芳基羰基，杂芳基羰基，d—6烷基羰基，芳基d-6 烷基羰基，杂芳基Cw烷基羰基，d—6烷氧基，C3—7环烷基羰基，C3-7 环烷基(羟基)Cw烷基，芳基d—6烷氧基d—6烷基，d—6烷氧基d-6 烷氧基Cw烷基，6烷基羰氧基d—6烷基，d—6烷氧羰基d—6烷氧基 Cw烷基，羟基Q-6烷氧基C卜6烷基，Ci—6烷氧羰基C2—6烯基d-6烷氧基<formula>formula see original document page 0</formula>Cw烷基，C^烷氧羰基，C]—6烷基羰氧基，氨基羰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）化合物　Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＮＨ）↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－ＨＮ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｚ　（Ⅰ）　其Ｎ－氧化物形式，加成盐或立体化学异构形式，其中　ｍ 是０，１或２，当ｍ为０时则代表一个直接键；　ｎ是０、１、２、３或４，当ｎ为０时则代表一个直接键；　ｐ是０或１，当ｐ为０时则代表一个直接键；　ｓ是０或１，当ｓ为０时则代表一个直接键；　ｔ是０或１，当ｔ为０时则代表一个直 接键；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基，杂芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基，苯硫基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的 Ｃ↓［１－６］烷基；或被选自氨基、芳基和杂芳基的一个取代基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；　Ａ是一个基团，选自　＊＊＊　其中　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地选自氢，卤素，Ｃ↓［１－６］烷基，多卤代Ｃ↓［１－６］烷基，氰 基，氰基Ｃ↓［１－６］烷基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，羟基，氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，甲磺酰氨基，芳基或杂芳基；　Ｚ是选自以下的一个基团　＊＊＊　其中　Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］彼此独立地选自氢， 卤素，羟基，氨基，Ｃ↓［１－６］烷基，硝基，多卤代Ｃ↓［１－６］烷基，氰基，氰基Ｃ↓［１－６］烷基，四唑并Ｃ↓［１－６］烷基，芳基，杂芳基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基，杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基，芳基（羟基）Ｃ↓［１－６］烷基，杂芳基（羟基）Ｃ↓［１－６］烷基，芳基羰基，杂芳基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［３－７］环烷基羰基，Ｃ↓［３－７］环烷基（羟基）Ｃ↓［１－６］烷基，芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基Ｃ↓［２－６］烯基Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基，氨基羰...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JFA莱克拉姆普，C迈耶，B肖恩特杰斯，DYR拉多，AP庞塞莱特，L范希夫特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]