用于治疗骨髓增生异常综合征的蛋白磷酸酶2A抑制剂制造技术

公开了用于治疗受试者的骨髓异常增生综合征(MDS)的方法，所述方法涉及向所述受试者给药治疗有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂。

Protein phosphatase 2A inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes

Methods of treating myelodysplastic syndrome (MDS) in a subject are disclosed that involve administering an effective amount of a protein phosphatase 2A (PP2A) inhibitor to the subject.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2014年7月24日提交的U.S.ProvisionalApplicationNo.62/028,729和2014年7月25日提交的U.S.ProvisionalApplicationNo.62/029,327的优选权(benefit)，其全部内容特此通过援引并入本文。
技术介绍
骨髓增生异常综合征(Myelodysplasticsyndromes)(MDS)是造血干细胞恶性肿瘤，由于美国人群老龄化发病率上升。MDS包括与受损红细胞生成、失调的髓样分化和急性髓性白血病(AML)转化风险增加相关的一组恶性血液系统失调。MDS发病率正在增加，在美国每年15,000到20,000个新病例，许多患者需要长期输血。无效的红细胞生成对具有更多惰性亚型的患者来说仍是主要的治疗挑战，受MDS克隆固有的遗传畸形和骨髓(BM)微环境中的衰老依赖炎症信号之间的复杂的相互作用驱动。虽然三个药剂在美国(US)被批准用于治疗MDS，来那度胺(lenalidomide)(LEN)代表了唯一的靶向治疗剂。用LEN治疗产生持续的红细胞输血独立性，伴随大多数具有染色体5q缺失(del5q)的患者的细胞生成畸形的部分或完全解决，然而仅仅小部分具有非del5qMDS的患者实现了有意义的反应，很少伴随细胞生成的改善。虽然具有del5q的MDS的患者中的反应相当持久，持续2.5年的中位数，抗药性随着输血依赖性的恢复随着时间显现出来。
技术实现思路
本文公开了一种治疗受试者中骨髓失常(myeloiddisorders)，例如骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，涉及向受试者给药治疗有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂。在一些情况下，受试者具有del(5q)MDS。在其他情况下，受试者具有非del(5q)MDS。在一些情况下，该方法用于治疗对当前治疗(例如来那度胺、阿扎胞苷(azacitidine)、地西他宾(decitabine)、地塞米松(dexamethasone)或其药学上可接受的盐)变得有抗药性的受试者。例如，当前治疗可用包括PP2A抑制剂的组合物维持或补充，或者它可用PP2A抑制剂治疗代替。PP2A抑制剂因此可单独或与其他治疗联合给药。例如，该方法可进一步涉及向受试者给药治疗有效剂量的来那度胺、阿扎胞苷、地西他宾或地塞米松。因此，本文还公开了用于治疗受试者中MDS的方法，该方法涉及向受试者给药有效量的包括来那度胺或其药学上可接受的盐的第一组合物；和包括蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂的第二组合物。本专利技术的一个或多个实施方案的详情阐述在下面的附图和说明书中。本专利技术的其他特征、目标和有益效果将从说明书和附图以及从权利要求书中看出。附图说明图1是显示了与对照和载剂相比用溶解在DMSO(灰色)或MSG(黑色)中的0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100处理后在G1停滞24小时的Namalwa细胞的百分比的柱状图。图2是显示了与对照相比用0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100处理后在G1停滞24小时的Namalwa细胞的百分比的柱状图。图3是显示了与对照和载剂相比用溶解在DMSO(灰色)或MSG(黑色)中的0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100处理后经历细胞凋亡的Namalwa细胞的百分比的柱状图。图4A到4D是一系列流式细胞术绘图，其显示了用对照(图4A)、0.1μΜ(图4B)、1.0μΜ(图4C)或10μΜ(图4D)LB-100处理后经历细胞凋亡的Namalwa细胞的百分数。图5是显示了与对照相比用0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100处理后经历细胞凋亡的来自Del(5q)患者的原代BMMNCs的百分数的柱状图。图6是显示了与对照相比用0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜ来那度胺(灰色)或0.1μΜ、1.0μΜ或10μΜLB-100(黑色)处理后经历细胞凋亡的来自Del(5q)患者的原代BMMNCs的百分数的柱状图。图7A是显示了与对照和载剂相比用0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ,10μΜ或100μΜLB-100(灰色)或0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜ来那度胺(黑色)处理后HL60细胞增殖72小时的曲线图。图7B到7C是显示了与对照和载剂相比用0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ,10μΜ或100μΜLB-100(◆)或0.001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜ来那度胺(■)或0.001μΜ、0.01μΜ,0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜ斑蝥素(cantharidin)(▲)处理后Namalwa细胞增殖72小时的曲线图。图8A和8B是显示了用001μΜ、0.01μΜ、0.1μΜ、1.0μΜ、10μΜ或100μΜLB-100处理后HL60细胞(灰色)或U937细胞(黑色)增殖72小时的曲线图。图9是显示了用1μΜ斑螯素、1μΜLB100或1μΜ来那度胺和0.5或1.0U.mlEpo处理后Pstat5表达的蛋白印迹(westernblot)。详细描述具有骨髓增生异常综合征(MDS)的患者具有有限的能提供有意义的长期反应的治疗选择。许多患者在疾病早期仅仅得到支持性疗法(supportivecare)直到发展成有症状的血细胞减少。来那度胺是具有染色体5缺失的(del(5q)低风险MDS患者的可选药物，与非del(5q)MDS中的26％相比在67％患者中产生输血独立性(TI)。来那度胺通过抑制单缺失蛋白磷酸酶(haplodeficientproteinphosphatase)2A(PP2A)和细胞分裂周期25C(Cdc25C)选择性地对del(5q)细胞有毒性。通过来那度胺的PP2A抑制稳定MDM，导致p53退化和随后del(5q)祖细胞在G2/M停滞，恢复非无性系红细胞生成。在反应时间的PP2A减少的量级相当于反应持续时间，然而来那度胺抗药性已经与PP2A过度表达和随后的p53积累联系起来。在非del(5q)MDS中，来那度胺提高红细胞受体信号在一部分患者中恢复了有效的红细胞生成。PP2A抑制促进脂质筏凝聚(coalescence)，带来红细胞生成素受体与他的信号中间体的合并和上调，以产生更有效的受体信号平台(receptorsignalingplatform)。因此，PP2A在治疗骨髓失调(例如MDS)中作为引人注目的治疗靶点。蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂蛋白磷酸酶2A(PP2A)是普遍存在的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，该酶使ATM/ATR依赖性和独立性反应途径的许多蛋白质去磷酸化。PP2A抑制剂是本领域公知的并且可通过筛选化合物库识别。例如，斑蝥素是斑蝥(传统中药)的活性成分，并且是有效的和选择性的PP2A抑制剂。冈田酸(Okadaicacid)(9,10-Deepithio-9,10-didehydroacanthifolicin)是蛋白磷酸酶1的强抑制剂(IC50＝3-15nM)和蛋白磷酸酶2A的强抑制剂(IC50＝0.1-1nM)。相对于PP2B、PP2C和一系列其它的磷酸酶，它是高度选择性的。虽然斑蝥素之前已经用于治疗肝癌并且针对多药耐药白血病细胞系(mul本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有骨髓异常增生综合征的受试者的骨髓异常增生综合征(MDS)的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.24 US 62/028,729;2014.07.25 US 62/029,3271.一种治疗患有骨髓异常增生综合征的受试者的骨髓异常增生综合征(MDS)的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者中的所述MDS是del(5q)MDS。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者中的所述MDS是非del(5q)MDS。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是顽固性贫血(RA)、顽固性嗜中性白血球减少症(RN)、顽固性血小板减少症(RT)或其组合。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有环形铁粒幼红细胞的顽固性贫血(RA)(RARS)。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有多系异常的顽固性血细胞减少症(RCMD)。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有多系异常和环形铁粒幼红细胞的顽固性血细胞减少症(RCMD-RS)。8.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有过多原始细胞-1的顽固性贫血(RA)(RAEB-1)。9.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有过多原始细胞-2的顽固性贫血(RA)(RAEB-2)。10.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS的特征是具有转化中过多原始细胞的顽固性贫血(RA)(RAEB-t)。11.根据权利要求3所述的方法，其中所述MDS是未分类的骨髓增生异常综合征(MDS-U)。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者已经对当前疗法产生耐药性。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述MDS已经对当前疗法产生耐药性。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中当前疗法包括来那度胺或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求12或13所述的方法，其中当前疗法包括阿扎胞苷、地西他滨或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求13至15任一项所述的方法，其中所述耐药性是由蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性的上调引起的。17.根据权利要求12至16任一项所述的方法，其中所述当前疗法被包括蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂的组合物维持和补充。18.根据权利要求1至17任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给药治疗有效量的来那度胺(LEN)。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者之前用来那度胺治疗。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述受试者中的MDS对来那度胺有耐药性。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述PP2A抑制剂降低或逆转了所述MDS对来那度胺的耐药性。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述PP2A抑制剂使所述MDS对来那度胺再次敏感。23.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给药治疗有效量的地塞米松。24.一种用于治疗受试者中的骨髓异常增生综合症(MDS)的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的以下组合物：(a)包括来那度胺或其药学上可接受盐的第一组合物；以及(b)包括蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂的第二组合物。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少所述受试者的骨髓或周边血液中的原始细胞的数目。26.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少所述受试者的骨髓或周边血液中的成髓细胞的数目，减少所述受试者的骨髓或周边血液中的铁粒幼红细胞或环形铁粒幼红细胞的数目或其组合。27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述受试者中的正常红细胞、正常白细胞和/或血小板的浓度。28.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述受试者中的血红蛋白的浓度。29.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述PP2A抑制剂抑制了所述受试者的造血干细胞和/或祖细胞中的PP2A活性。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述MDS是基于所述IPSS系统的低风险MDS。31.根据权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·F·利斯特，大卫·A·萨尔曼，约翰·S·科瓦奇，
申请(专利权)人：H·李·莫菲特癌症中心与研究所公司，莱克斯特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US