用于治疗炎性疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，所述化合物可用于治疗由基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）、解联蛋白及金属蛋白酶（ＡＤＡＭ）、肿瘤坏死因子α转化酶（ＴＡＣＥ）、可聚蛋白聚糖酶、ＴＮＦ－α或其组合所介导的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用于治疗炎性疾病的化合物 专利
本专利技术总的来讲涉及可抑制基质金属蛋白酶(MMP)、解联蛋白及金属蛋白酶(ADAM)和/或肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)并且在抑制情况下阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)释放的新的乙内酰脲衍生物、包含这类化合物的药物组合物及使用这类化合物治疗疾病的方法。
技术介绍
骨关节炎和类风湿性关节炎(分别简写为OA和RA)是以软骨表面局部侵蚀为特征的破坏关节软骨的疾病。例如，已经发现得自OA患者股骨头关节软骨所掺入的放射性标记的硫酸盐相对于对照减少，这表示OA中软骨退化的速度必定提高(Mankin等，J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。哺乳动物细胞中存在四种类型的蛋白质降解酶丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。现有证据支持这样的看法，即正是金属蛋白酶造成了OA和RA中关节软骨胞外基质的降解。已发现在OA软骨中胶原酶和溶基质蛋白酶的活性增加，而且这种活性与病变的严重程度相关(Mankin等，ArthritisRheum.21，1978，761-766；Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68及Woessner等，Arthritis Rheum.27，1984，305-312)。此外，已鉴定出可聚蛋白聚糖酶(一种新鉴定出来的金属蛋白酶)产生见于RA和OA患者体内的蛋白聚糖的特异性裂解产物(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。 有研究指出金属蛋白酶(MP)是破坏哺乳动物软骨和骨骼的关键酶。可以预期这类疾病的发病机制可通过给予MP抑制剂而得到有益的改善(参见Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，SanDiego，1990)。 MMP是一个20余种不同酶的家族，在包括蛋白聚糖和胶原在内的结缔组织不受控制的破坏中，参与至关重要的多种生物过程，导致了胞外基质的再吸收。这是多种病理病症的特征，这类病理病症例如RA和OA；角膜溃疡、表皮溃疡或胃溃疡；肿瘤转移或侵袭；牙周病和骨病。通常这些分解代谢酶的合成水平及胞外活性水平通过特异性抑制剂的作用而受到严格控制，例如抑制剂α-2-巨球蛋白和TIMP(MP的组织抑制剂)等与MMP形成无活性复合物。 肿瘤坏死因子α(TNF-α)为细胞相关细胞因子，由26kDa前体形式被加工成17kd活性形式。参见Black R.A.″Tumor necrosisfactor-alpha converting enzyme(肿瘤坏死因子α转化酶)″Int J BiochemCell Biol.2002年1月；34(1)1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drugdiscovery(作为药物发现靶标的TACE和其它ADAM蛋白酶)″DrugDiscov Today.2001年4月1日；6(8)417-426，所述各文献均通过引用结合到本文中。 已经证实TNF-α在免疫应答和炎症反应中起着关键作用。TNF-α的不当表达或过量表达是包括RA、克罗恩病(Crohn′s disease)、多发性硬化、牛皮癣和脓毒病在内的多种疾病的特点。已经证实抑制TNF-α产生在炎性疾病的许多临床前模型中十分有益，这使得抑制TNF-α产生或信号转导成为开发新抗炎药的颇有吸引力的目标。 TNF-α为人类及动物炎症、热病和急性期反应(类似于在急性感染和休克期间所观察到的反应)的主要介质。有研究表明过量TNF-α是致死的。用特异性抗体阻断TNF-α的作用在多种疾病中可能是有益的，这类疾病包括自身免疫性疾病，例如RA(Feldman等，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖型糖尿病(Lohmander L.S.等，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)和克罗恩病(Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。 因此，抑制TNF-α产生的化合物对于治疗炎性疾病有着重要的治疗意义。最近已经证实TACE等金属蛋白酶能够将TNF-α由无活性形式转化为活性形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。由于已经发现在同样以MMP介导的组织退化为特征的若干种疾病病况中过量产生TNF-α，因此抑制MMP与TNF-α产生的化合物亦可在涉及两种机制的疾病中具有独特的优势。 一种抑制TNF-α有害作用的方法是在酶TACE能够将TNF-α加工成其可溶形式之前抑制该酶。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的一个成员，介导各种膜锚定信号转导及黏着蛋白的胞外域脱落。由于TACE在使TNF-α自其“茎(stalk)”序列上切割下来并由此释放可溶形式的TNF-α蛋白中的作用，所以TACE在包括炎性疾病在内的若干疾病的研究中已变得日益重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。 有许多专利及出版物公开了基于异羟肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺(sulphonamide)、乙内酰脲、羧酸酯和/或内酰胺的MMP抑制剂。 US 6,677,355和US 6,534,491(B2)描述了是异羟肟酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。 US 6,495,565公开了是MMP和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。 PCT公布说明书WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公开了是MMP的潜在抑制剂的乙内酰脲衍生物。 PCT公布说明书WO2004024698和WO2004024715公开了是MMP的潜在抑制剂的磺酰胺衍生物。 PCT公布说明书WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941还描述了TACE和MMP的潜在抑制剂。 本领域需要可用作抗炎化合物和软骨保护性治疗药物的MMP、ADAM、TACE和TNF-α的抑制剂。抑制TNF-α、TACE和/或其它MMP可防止由这些酶所致的软骨退化，从而减轻OA和RA以及多种其它自身免疫性疾病的病理病症。 专利技术概述 在本专利技术的多个实施方案中，本专利技术提供作为TACE抑制剂，TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合产生的抑制剂的一类新的化合物；制备这类化合物的方法；包含一种或多种这类化合物的药物组合物；制备包含一种或多种这类化合物的药物制剂的方法；以及使用这类化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法。 在一个实施方案中，本申请公开了具有下式(I)所示通用结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体 其中 X选自-S-、-C(R4)2-或N(R4)-； T选自H(在U和V不存在的情况下)、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，所述化合物选自：　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：于文胜，童凌，陈蕾，JA寇兹罗斯基，BJ勒维，石南洋，VS麦迪森，周国伟，P欧尔斯，郭竹艳，MKC王，杨笛仪，金喜尚，BB仙卡，MA西迪昆，KE罗斯诺，戴朝阳，J波普维琪慕勒，VM吉瑞加瓦拉邦，李丹夙，R里兹维，AM麦寇拉，R菲尔兹，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]