苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明专利技术提供了一类苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用，其制备方法简单、原料简易，后处理方便，所发明专利技术的目标化合物合成收率和纯度高，其纯度高达98％以上，其结构均通过核磁和质谱验证。经药理活性筛选实验表明：这类结构全新的化合物对人肝癌细胞株HepG2显示极强的杀伤活性，化合物最低IC50值达到7.85μM，对进一步开发苯并香豆素类抗肿瘤药物具有重要价值。
Pharmaceutically acceptable salts of benzo coumarin derivatives, preparation method and application thereof
The invention relates to a pharmaceutically acceptable salt of a derivative of a coumarin derivative, a preparation method and an application thereof, belonging to the field of medicinal chemistry. The present invention provides a kind of benzo coumarin derivative, pharmaceutically acceptable salts, preparation method and application thereof. The preparation method is simple, the material is simple and convenient for postprocessing compounds, the yield and purity of the invention is high, its purity is above 98%, its structure by NMR and mass spectrometry verified. The test result shows that this kind of structure: pharmacological screening new compounds showed strong cytotoxic activity on human hepatocellular carcinoma cell line HepG2, compound minimum IC50 value reached 7.85 mu M, has an important value for the further development of benzo coumarin antitumor drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种具有生物活性有机小分子的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
技术介绍
苯并香豆素是在香豆素母环的3,4-,5,6-,6,7-或7,8-位连接一个苯基的一类化合物。在过去的几年中，人们不仅在分离具有潜在生物活性的新型苯并香豆素工作中做出了巨大努力，并且通过化学合成的方法设计并合成了具有更好的或新型生物活性的一系列苯并香豆素类化合物，香豆素母环的3,4-,5,6-,6,7-或7,8-位连接一个苯基的一类化合物，其结构式分别如下所示：此类物质不但作为激光染料得到研究者的重视，重要的是由于它们具有苯并香豆素骨架，拥有良好的细胞毒性，在医药领域获得更广泛的关注。很多从天然产物中分离出来的或人工合成的苯并香豆素及其衍生物已经显示出色的生物活性：1)细胞毒性和抗肿瘤活性2004年从丹参根茎中分离出来的新型丹参内酯对雌激素受体(ER)和人胸腺癌细胞系具有显著的抑制作用，它的选择性分别是枸橼酸它莫西芬的10倍和20倍。据此Leeetal.合成了一系列结构式如式(1)、式(2)、式(3)及式(4)所示的丹参内酯的类似物1、丹参内酯的类似物2、丹参内酯的类似物3及丹参内酯的类似物4来探究其结构和活性间的关系,结果证实：具有该类结构的化合物对胸腺癌细胞都具有良好的抗肿瘤效果：2)抗血脂异常活性2008年，Sashidhara课题组系统地合成并评价了苯并香豆素(萘并吡喃酮)类化合物的抗血脂异常活性。结构式如式(5)、式(6)及式(7)所示的苯并香豆素5、苯并香豆素6和苯并香豆素7是非常好的以降低胆固醇和甘油三酯的降血脂药，并且有望发展成降血脂和抗动脉粥样硬化的先导化合物：3)促雌激素活性固醇类苯并香豆素首次被关注是在1956年，Hajela研究组考察了结构式如式(8)和式(9)所示的化合物8和化合物9作为雌激素受体兴奋剂或拮抗剂的潜在活性，化合物8和化合物9作用量在10mg/kg时，子宫的重量相对于对照组分别增加21％和25％。证明化合物8和化合物9可以刺激雌激素的分泌：(4)抗菌和杀虫活性从隆缘桉树皮中分离出来的化合物10是一种新型的苯并香豆素，据报道该化合物针对福寿螺具有一定的灭螺活性，对大豆根结线虫还具有一定的杀线虫活性。从盘菌粒毛盘菌科中分离出来的两种新型苯并香豆素PalmariolsA和苯并香豆素PalmariolsB对于葡萄状白霉和枯草杆菌都有弱的抗菌活性。化合物13是从叶下株属中分离出来的新型苯并香豆素糖苷，它具有很强的抗巴贝西虫活性和抗疟原虫活性，针对吉氏巴贝西虫和恶性疟原虫的IC50值分别达到4.7μg/mL和1.4μg/mL。化合物10、苯并香豆素PalmariolsA和苯并香豆素PalmariolsB、化合物13其结构式分别如式(10)、式(11)、式(12)、式(13)所示：最近,Zaki等人合成了一系列具有较高抗细菌和真菌活性的吡唑基苯并香豆素以及其它的一些杂环类似物，而且考察了这类化合物的药效关系。例如，在抗真菌活性测试中，苯并香豆素14除了对尖孢镰刀菌有作用外对其他所筛选的真菌均无活性，而当甲酰基团被氨基硫脲取代后，化合物15则对所有筛选的真菌都有抗真菌活性。在抗细菌活性上，噻唑酮化合物16对绿脓杆菌有很显著的杀灭活性，但是吡唑环被吡喃环取代后的化合物17和化合物18，抗细菌活性则显著减小，苯并香豆素14、化合物15、噻唑酮化合物16、化合物17、化合物18的结构式分别如式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)所示：5)抑制酶或蛋白活性据报道，化合物19对乙酰胆碱酯酶具有温和的抑制活性，IC50值为8.1μg/mL。化合物20和化合物21是从CR252M(哥斯达黎加热带雨林中收集到的内生真菌齿裂菌)中分离出来的两个新型苯并香豆素化合物。通过高通量荧光共振能量转移技术(FRET)证实：化合物20具有抑制毛细血管形态发生基因蛋白的作用，这预示着该化合物可以作为治疗血管生成疾病的潜在药物研究。化合物21虽然有着与化合物20相似的结构，但在活性测试中却没有表现出化合物20具备的相应生物活性。苯并香豆素22是1991年在毡状金孢霉M10539的液体培养基中分离出来的天然产物，该化合物能抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(一种还原酶，胆固醇合成中的限速酶)的活性，在160μM时使固醇类合成速率下降50％，化合物19、化合物20、化合物21、化合物21、苯并香豆素22的结构式如式(19)、式(20)、式(21)、式(22)所示：Kraus研究小组合成了四种新型的苯并香豆素衍生物并对其进行了多种酶活性测试，包括丝氨酸蛋白酶、HIV天冬氨酰蛋白酶、一氧化氮合成酶(NOS)和一种蛋白激酶。测试表明此类化合物对丝氨酸蛋白酶、HIV天冬氨酰蛋白酶只有很弱的抑制活性。化合物23对HIV天冬氨酰蛋白酶显示出低毒性，以这个化合物为母体，可以通过叠代设计来合成一系列对HIV蛋白酶具有较好活性的衍生物，包括24和25。在评价化合物作为NOS潜在抑制剂活性上，只有化合物25表现出一定的抑制活性，但与参照化合物7-硝基吡唑相比抑制活性很微弱。同时还测试了此类化合物对29种蛋白激酶的抑制活性，结果显示只有化合物25能够显著抑制MAPKAP-K1a,PKBDph,SGK,P70S6K,andDYRK1A的活性，化合物23、化合物24、化合物25的结构式分别如式(23)、式(24)、式(25)所示。尽管目前人们对苯并香豆素类化合物已进行了广泛的药理活性研究，也试图开发成临床药物，但至今还没有该类化合物进入临床。也没有检索到直型的3-甲基苯并香豆素衍生物用于生物应用(包括抗肿瘤活性)的研究。因此苯并香豆素类小分子药物的开发具有很大潜力。另外，三嗪环是药物设计的一个很重要的杂环药效团，具有广泛的药理活性。三嗪结构具有和核酸碱基相似的结构，有增加与核酸靶标作用的潜力；同时能增加化合物的水溶性。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供具有生物活性有机小分子的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐，其特征在于其结构通式如下：其中:R的结构式如下所示：本专利技术涉及的中间体3a，苯并香豆素类衍生物Z1a-6a、苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z1-6分别如下：8-(4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪)氧基-4-甲基苯并香豆素(3a)4-甲基-8-(4-(3-(二甲氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z1a)4-甲基-8-(4-(3-(二乙氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z2a)4-甲基-8-(4-(3-(二乙醇氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z3a)4-甲基-8-(4-(3-(吡咯烷基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z4a)4-甲基-8-(4-(3-(哌啶基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z5a)4-甲基-8-(4-(3-(吗啉基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z6a)4-甲基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐，其特征在于其结构通式如下： 其中:R的结构式如下所示：
【技术特征摘要】
1.苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐，其特征在于其结构通式如下：其中:R的结构式如下所示：2.一种根据权利要求1所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于原料1a与原料2a通过亲核取代反应生成中间体3a，中间体3a和六种不同的脂肪链胺类化合物通过亲核取代反应生成六种苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a-6a粗品，六种苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a-6a粗品经过柱层析得六种苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a-6a纯品，最后Z1a-6a纯品和成盐试剂在异丙醇溶剂中回流制备成生理条件下可接受的甲磺酸盐Z1-6，其反应式如下：其中：化合物Z1a-6a中的R1如Z1a、Z2a、Z3a、Z4a、Z5a、Z6a所示:化合物Z1-6中的R的结构式包括如下Z1、Z2、Z3、Z4、Z...
【专利技术属性】
技术研发人员：张文，赵占超，刘佳春，毛慧娟，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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