一种拉唑类中间体的绿色硝化方法技术

本发明专利技术涉及一种拉唑类中间体的绿色硝化方法，以乙酰硝酸酯为硝化剂，有固体酸为催化剂，直接搅拌加入拉唑类中间体，其中固体酸与拉唑类中间体的质量比０．１～０．８∶１，乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为１～８∶１，在０℃～１００℃下反应０．５～１２小时，反应滤液加入到冰水中，加碱溶液调节ｐＨ值，用有机溶剂萃取，干燥，抽干溶剂得到硝化产物，有机固体酸通过过滤回收，可重复循环使用。本发明专利技术操作简单，反应时间短，温度低，产物易于分离，适合工业化生产，是一种高效、节能、无污染的适用于绿色化学工业应用的新方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物制造
，具体为一 种拉唑类中间体的绿色硝化方法。(二)
技术介绍
奥美拉唑(omeprazole)化学名为5-甲氧基-2-{-亚砜HH-苯并咪唑，是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂，用于治疗消化性 胃溃疡和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以来，奥美拉唑销售额迅 速增长，仅2000年就突破46亿美元,在所有药品中名列前矛。而兰索拉 唑(Lansoprazole)是奧美拉唑升级换代产品，1991年由日本武田公司研 制开发成功。1995年5月获FDA批准后在美国上市，商品名为"Prevacid"。 2005年日本武田公司、T叩制药公司、惠氏、雅培四家在世界七大医药市 场的销售额己达到了 45.26亿美元，2006年更被美国《富布斯》杂志评为 世界十大畅销药物之一。拉唑类化合物的合成由多步组成，其中硝化反应 对环境的污染最大。硝化反应最常用的是混酸法，由硫酸提供质子使 HN03产生硝基正离子(N02+)，进而N02+与底物发生芳香烃亲电取代反 应生成相应的硝基化合物。反应后的废酸处理复杂，需用氢氧化钠等碱类 中和，因此，造成大量的废水并污染环境。随着绿色化学的兴起，新型硝 化方法研究得到了广泛的重视与研究。目前对硝化方法的研究主要集中在 以下两个方面。第一硝化剂的选择。目前生产中常用的硝化剂有硝酸、氮氧化物、 有机硝酸酯、硝酸与磺酸离子交换树脂等。最常用的硝化剂是硝酸，其最大的特点就是价格便宜，适于工业化大 生产。但是硝酸作为硝化剂最大的问题就是要使用大量的浓硫酸，对环境污染大，反应后有大量未反应的废酸要处理，需用大量的碱中和，同时造 成大量的废水并污染环境。随着国家环保力度的加强，其使用越来越受到 限制。氮氧化物作为硝化剂是指氮氧化物在沸石类催化剂上气相硝化，由于 原料廉价与选择性好等优点，近年来国外对这一硝化方法的理论及工艺研 究十分活跃。但是由于采用的是气相硝化，使得反应操作困难，剩余气体 难以处理，对大气污染大，还有一定的危险性，不适宜大规模生产。有机硝酸酯作为硝化剂进行硝化，用H-Beta沸石作为催化剂，其特 点是只需加入等摩尔量的硝酸酯，便可获得高选择性的接近定量收率的硝 化产物。催化剂可以循环使用，不需使用溶剂，因此不存在废水处理的问 题。缺点是使用的H-Beta沸石价格昂贵，活性受活化温度的影响较大。 且催化剂为粉末状固体，回收再利用有一定的难度。而硝酸与磺酸离子交换树脂的方法可以得到纯度较高的产品，但是其 成本过高，不利于规模化生产。第二催化剂的选择，目前常用的催化剂有浓硫酸、乙酸、沸石、固 体超强酸等。工业上最常用的催化剂是浓硫酸，它既作为反应的介质，又作反应的 催化剂。其催化效果好，但对环境的污染大，硝化反应后产生大量的废酸 要处理。用固体超强酸GBFe203/S042、 Zr02/S042-、 HZSM-5等)，虽然 制备方便，价格便宜，但是其催化效果与浓硫酸相比，还是有一定差距。 但是固体酸的最大的优点是绿色无污染，可以循环使用，对于越来越重视 环境问题的化学工业来说， 一定会有更加广泛的使用。
技术实现思路
本专利技术的任务是提出一种工艺简单，易于形成规 模化的拉唑类中间体的绿色硝化生产方法。本专利技术是采取如下技术方案实现的在冰水浴条件下，搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的 摩尔比控制在l : 0.5 4，反应0.5小时，生成硝化剂乙酰硝酸酯；然后 加入催化剂固体酸，在搅拌条件下直接加入拉唑类中间体，固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1-0.8: 1 (g/g)，硝化剂乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1 8 : 1，在0。C 10(TC下反应0.5 12小时，反应时间过长对 反应无帮助，还有副产物生成，优选反应时间是0.5 4小时；反应结束， 过滤回收催化剂固体酸，可重复使用；滤液加入到冰水中，加碱溶液调节 pH值，用有机溶剂乙酸乙酯萃取，干燥，抽干溶剂得到产物。本专利技术的乙酸酐与发烟硝酸的优选摩尔比为1 : 1 2;固体酸与拉唑 类中间体的优选质量比0.3 0.5: 1 (g/g);乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的 优选摩尔比为4 2 : 1。本专利技术所述的拉唑类中间体为奥美拉唑，或者是兰索拉唑。本专利技术用高效液相色谱法(HPLC)对硝化反应进行跟踪、以及对反 应转化率及硝化产物进行分析，其流动相为CH3CN， CH3OH， H20按一 定的比例配制，再加入一定量的三氟乙酸。本专利技术在硝化剂乙酰硝酸酯制备时，会迅速放热，要用水浴予以冷却， 在硝化反应结束后要迅速倒入冰水中吹灭反应，用碱液如氢氧化钠溶液调 节pH，使pH值大于7。本专利技术为了避免使用大量的浓硫酸，采用固体酸作催化剂，对环境保 护有积极意义。固体酸为有机固体酸NafionH，是全氟磺酸树脂。固体酸 在反应后通过过滤回收即可再利用，避免了繁琐的后处理。固体酸可以回 收后再利用，在使用一定次数如10次后效果才会有所下降，不需要频繁 更换催化剂，大大节约了生产成本。本专利技术实现了固体酸的催化硝化，避免使用了大量的浓硫酸，固体催 化剂可以回收循环使用，而且回收简单，可以大量节约成本，提高劳动生 产率。又使用乙酰硝酸酯替代了硝酸使用，避免了未反应的硝酸对环境的 二次污染。使用合理的实验方法与投料比例，该反应转化率高，转化率达 85%，可以在生产中广泛应用。在反应中不使用任何的溶剂，节约了溶剂 的消耗，既降低了成本，又避免了溶剂对环境的污染。因此，可以说本发 明的反应是一种高效、节能、无污染的适用于绿色化学工业应用的新方法。(四)具体实施方案通过实施例可以进一步理解本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。 实施例l1) 制备硝化剂乙酰硝酸酯在反应瓶中，加入乙酸酐，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1 : 0.5~4， 搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯；2) 制备硝化产物在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入有机固体酸NafionH，在室温搅拌下加入2,3，5-三甲基吡啶-N-氧化物，固 体酸与拉唑类中间体的质量比0.1 0.8 : 1 (g/g)，乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1 8 : 1;反应剧烈，有大量放热，在0 10(TC下反应时间控制0.5~12小时；取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率85% 以上时；反应结束，过滤回收催化剂固体酸NafionH，可重复循环使用； 将滤液直接倒入到冰水中，用30。/。氢氧化钠水溶液调节pH值到8;用乙 酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率达85%。实施例21) 制备硝化剂乙酰硝酸酯在IO毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(lml， 0.0105mmo1)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.36g， 0.24ml， 0.005醒o1)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.005腿ol;2) 制备硝化产物在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入O.lg有机固体酸Nafion H，在室温搅拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化 物(0.32g， 0.0023mmo1)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在2小 时；取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为82%;反应结束， 过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拉唑类中间体的绿色硝化方法，其特征在于该方法步骤如下：在冰水浴条件下，搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在１∶０．５～４，反应０．５小时，生成乙酰硝酸酯；然后加入催化剂固体酸，直接搅拌加入拉唑类中间体，固体酸与拉唑类中间体的质量比０．１～０．８∶１，在０～１００℃下反应０．５～１２小时；反应结束，过滤回收催化剂固体酸，可重复使用；滤液加入到冰水中，加碱溶液调节ｐＨ值，用有机溶剂萃取，干燥，抽干溶剂得到产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王井明，蔡文祥，任中炜，郑国荣，金旭虎，吕萍，
申请(专利权)人：浙江华义医药有限公司，埃斯特维华义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]