哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）所示的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途，其中通式（Ⅰ）中的各取代基的定义同说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
本专利技术涉及一种通式(I)所示新的、其制备方法以及含有该衍 生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病， 是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量 从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异 常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢 和血液动力疾病有关。II型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症，如冠状 心脏病、中风、外周血管性疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病等疾病危险 性显著增加。因此，对糖稳态、脂类代谢、高血压等疾病进行治疗控制，对于临 床上治疗糖尿病是极其重要的。通常来说，有两种类型的糖尿病。l型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM) 患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一 种荷尔蒙。II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者与非糖尿病患者 的血浆内胰岛素水平是相同的或者更高，然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力， 这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、25个脂肪组织等 的葡萄糖和脂类代谢起着剌激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者 对于胰岛素显著的抵抗力。胰岛素抵抗力并主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的，还有胰岛素受 体缺陷，到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法 在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂 解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨 酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得 到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒 进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降 解为无活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology， 1999， 140: 5356 5363)。由于生 理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代 谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而縮短了对GLP-1的生理反应。而 DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提 高GLP-1的生理活性(5 10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺 激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 的治疗起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、 US5543396、 WO9515309、 WO2003004498、 WO2003082817、 WO2004032836、 WO2004085661)，其中Merck 公司MK-0431为已上市结构。本专利技术的目的是提供一种具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或类似疾病 的治疗或缓解性药物的化合物。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种通式(l)所示的哌 嗪类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接 受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。(I)其中Ri选自氢原子、烷基、三氟甲基、环垸基、芳基、杂芳基，其中垸基、杂环垸 基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取 代基所取代，其中优选为三氟甲基；W选自氢原子、氨基、垸基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、 -NR3C(0)R4或-NC(0)NR3114，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一 个或多个选自卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、垸基、环烷基、烷氧基、杂芳基、 三卤代垸基、-NR3R4、 -NR3C(0)R4、《(0^113114或^(:(0^113114的取代基所取代；113和R"各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或 -S02R5，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选 自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基、-S02R5、 -NR3R4、羧酸 或羧酸酯的取代基所取代；同时，113和114一起形成一个4 8元杂环基；其中5 8元杂环内含有一个或多个N、 O、 S原子，并且4 8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、烷基、 芳基、杂芳基、羟基、羰基、氰基、烷氧基、羟垸基、杂环烷基或-NR3114的取代 基所取代；RS选自烷基或芳基，其中芳基进一步被一个或多个垸基取代。本专利技术的典型化合物包括，但不限于:<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式（Ⅰ）表示的化合物或药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取 代基所取代；　Ｒ↑［２］选自氢原子、氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］或－ＮＣ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤 素、氨基、氰基、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或－ＮＣ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］的取代基所取代；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［ ４］各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；　同时，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成一个４～８元杂环基，其中５～８元杂环内含有一个或多个Ｎ、Ｏ、Ｓ原子，并且４～８元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、羟基、羰基、氰基、烷 氧基、羟烷基、杂环烷基或－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］的取代基所取代；　Ｒ↑［５］选自烷基或芳基，其中芳基进一步被一个或多个烷基取代。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邓炳初，杨方龙，王阳，沈光远，陈天鹏，梁金栋，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]