本发明专利技术提供了一类新化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是涉及Ａｂｌ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｂ－ＲＡＦ、ｃ－ＲＡＦ、ｃ－ＳＲＣ、ＫＤＲ、ＣＳＫ、ＦＧＦＲ３、ＪＡＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｔ、ＰＫＣα、ＳＡＰＫ２α、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢ和Ｐ７０Ｓ６Ｋ激酶的活性异常的疾病或障碍的方法。这些化合物具有式Ⅰ的结构；其中，Ｒ↓［１］选自－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］和－ＮＲ↓［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］；其中Ｒ↓［６］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［７］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［１－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基；其中Ｒ↓［７］的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被１至３个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＱＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］和Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基的基团所取代；其中Ｑ选自一种键和Ｃ↓［１－４］亚烷基；Ｒ↓［８］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［３］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［４］选自氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基和卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［５］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［１１］和－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；其中Ｒ↓［１１］选自Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［１－１０］杂芳基；其中Ｒ↓［１１］的任何芳基或杂芳基任选地被１至３个独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基、二－Ｃ↓［１－４］烷基－氨基－Ｃ↓［１－６］烷氧基、二－Ｃ↓［１－４］烷基－氨基－Ｃ↓［１－６］烷基（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｃ↓［１－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烷氧基的基团所取代；其中Ｒ↓［１１］的任何杂芳基或杂环烷基取代基进一步任选地被１至２个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基和羟基－Ｃ↓［１－６］烷基的基团所取代；Ｘ和Ｙ独立地选自Ｎ和ＣＨ；以及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一类新化合物、包含该类化合物的药物组合物和用该类化合物用于治疗或预防于激酶活性异常或失调相关的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍特别是涉及Abl、Bcr-Abl、Bmx、b-RAF、c-RAF、c-SRC、KDR、CSK、FGFR3、JAK2、Lck、Met、PKC α、SAPK2 α、Tie2、TrkB和P70S6K激酶的异常活化的疾病或障碍。 背景 蛋白激酶代表了在许多细胞过程的调节和维持对细胞功能的控制方面起重要作用的一大类蛋白。这些激酶中的一部分非限制性列表包括受体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3、B-RAF和KDR；非-受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶如c-RAF、sgk、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2 α和SAPK2 β。在许多疾病状态中都观察到了激酶活性异常，所述疾病状态包括良性和恶性增殖性障碍以及由免疫和神经系统不恰当的活化造成的疾病。 本专利技术的新化合物抑制了一种或多种蛋白激酶的活性，因此，预期其可用于治疗与激酶有关的疾病。 专利技术概述 一方面，本专利技术提供了式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物；以及该类化合物可药用的盐和溶剂化物(例如水合物) 其中 R1选自-NR6R7和-NR6C(O)R8；其中R6选自氢和C1-6烷基；R7选自氢、C1-6烷基、-NR9R10、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-C0-4烷基；其中R7的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-QNR9R10和C3-8杂环烷基-C0-4烷基的基团所取代；其中Q选自一种键和C1-4亚烷基；R8选自氢和C1-6烷基；R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基； R2 选自氢和C1-6烷基； R3 选自氢和C1-6烷基； R4 选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基； R5 选自-C(O)NHR11和-NHC(O)R11；其中R11选自C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R11的任何芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、二-C1-4烷基-氨基-C1-6烷氧基、二-C1-4烷基-氨基-C1-6烷基(C1-4烷基)氨基、C1-10杂芳基-C0-4烷基、C3-8杂环烷基-C0-4烷基和C3-8杂环烷基-氧基的基团所取代；其中R11的任何杂芳基或杂环烷基取代基进一步任选地被1至2个独立地选自C1-6烷基和羟基-C1-6烷基的基团所取代； X和Y独立地选自N和CH。 第二方面，本专利技术提供了一种包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体和异构体混合物；或其可药用的盐和一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。 第三方面，本专利技术提供了治疗动物疾病的方法，在所述疾病中抑制激酶活性，特别是抑制Abl、Bcr-Abl、Bmx、b-RAF、c-RAF、c-SRC、KDR、CSK、FGFR3、JAK2、Lck、Met、PKC α、SAPK2 α、Tie2、TrkB和/或P70S6K活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量式I的化合物或其N-氧化物衍生物、各异构体及异构体混合物、或其可药用盐。 第四方面，本专利技术提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，在所述疾病中，激酶活性，特别是Abl、Bcr-Abl、Bmx、b-RAF、c-RAF、c-SRC、KDR、CSK、FGFR3、JAK2、Lck、Met、PKC α、SAPK2α、Tie2、TrkB和/或P70S6K活性对于该疾病的病理和/或症状起作用。 第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一的异构体及异构体混合物及其可药用盐的方法。 专利技术详述 定义 作为一种基团或者作为其它基团例如卤代烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。 “芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合双环芳环系统。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。 “杂芳基”是其中一个或多个环碳原子是杂原子的如上面所定义的芳基。例如，本申请中所用的C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。 “环烷基”是指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合的双环或桥接的多环系统。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。 “杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳原子由选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所替代，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于描述本专利技术化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺癸-8-基等。 “卤素”(或卤代)优选地表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。 “激酶小组”是激酶目录，其包含Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1 α 1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFR α、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKB α、cSrc、PKC α、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2 α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3 β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2 β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/细胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/细胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/细胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、MRCK β、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、N本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］选自－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］和－ＮＲ↓［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］；其中Ｒ↓［６］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［７］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基 、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［１－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基；其中Ｒ↓［７］的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被１至３个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＱＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］和Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基的基团所取代；其中Ｑ选自一种键和Ｃ↓［１－４］亚烷基；Ｒ↓［８］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［２］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［３］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［４］选自氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代－Ｃ ↓［１－６］烷基和卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↓［５］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［１１］和－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；其中Ｒ↓［１１］选自Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［１－１０］杂芳基；其中Ｒ↓［１１］的任何芳基或杂芳基任选地被１至３个 独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基、二－Ｃ↓［１－４］烷基－氨基－Ｃ↓［１－６］烷氧基、二－Ｃ↓［１－４］烷基－氨基－Ｃ↓［１－６］烷基（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｃ↓［１－１０］杂芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烷基－氧基的基团所取代；其中Ｒ↓［１１］的任何杂芳基或杂环烷基取代基进一步任选地被１至２个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基和羟基－Ｃ↓［１－６］烷基的基团所取代； Ｘ和Ｙ独立地选自Ｎ和ＣＨ。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁强，任平达，张琼，王霞，沈台辅，PA阿尔博格，NS格雷，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：VG[英属维尔京群岛]
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