pH响应聚合物库及其纳米探针制造技术

本公开涉及含有对pH敏感的疏水性和亲水性区段的聚合物。在一些方面，所述聚合物形成对pH敏感的胶束并且引起基于特定pH的荧光变化。在一些方面，本公开还提供使用所述聚合物对细胞环境或细胞外环境成像或者递送药物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景本申请要求2014年6月6日提交的美国临时申请序列号62/009,019的优先权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。本专利技术在政府支持下根据由国家健康研究院授予的授权号R01EB013149完成。政府对本专利技术具有一定的权利。1.领域本公开大体上涉及分子和细胞生物学、癌症成像、纳米技术以及荧光传感器的领域。更具体地说，本公开涉及用于检测pH变化的纳米平台。2.相关技术描述荧光成像由于其能够提供在宏观、介观和微观水平下的空间-时间信息而成为活细胞的生物分子、路径和过程的研究中的重要工具(参见，例如，Tsien，R.Y.Nat.Rev.Mol.CellBiol.2003，4，SS16；Weissleder，R.，Nature2008，452，580；Fernandez-Suarez，M.，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2008，9，929)。最近，响应于生理刺激诸如离子和氧化还原电位、酶促表达和pH的可活化成像探针已受到相当的关注来探测细胞生理学过程(参见，例如，deSilva，A.P.，Chem.Rev.1997，97，1515；Zhang，J.，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2002，3，906；Lee，S.，Chem.Commun.2008，4250；Kobayashi，H.；Chem.Res.2010，44，83；Lovell，J.F.，Chem.Rev.2010，110，2839；Ueno，T.，Nat.Methods2011，8，642)。在这些刺激中，pH作为在细胞内(pHi)和细胞外(pHe)环境中起到关键性作用的重要生理参数十分突出(Alberts，B.，MolecularBiologyoftheCell；第5版；GarlandScience：NewYork，2008)。尽管已报告了各种pH-敏感性荧光探针(Kobayashi，H.，Chem.Rev.2010，110，2620；Han，J.Y.，Chem.Rev.2010，110，2709)，但是它们的pH敏感性主要由对荧光团具有pH依赖性光诱导的电子转移(PeT)特性的可电离残基引起。这些荧光剂的一个潜在缺点是其广泛pH响应(ΔpH～2)，如由Henderson-Hasselbalch等式所指示的(Atkins，P.，PhysicalChemistry；OxfordUniversityPress，2009)。这种急剧pH响应的缺乏使得难以检测酸性细胞内细胞器之间的微小pH差异(例如，在早期核内体与溶酶体之间的＜1pH差异)(Maxfield，F.R.，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2004，5，121；Casey，J.R.，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2010，11，50)或者超过正常组织环境(7.4)的实体瘤中的pHe(6.5-6.9)(Webb，B.A.，Nat.Rev.Cancer2011，11，671；Zhang，X.，J.Nucl.Med.2010，51，1167.)。此外，同时控制pH转变点和发射波长(具体地说，在近IR范围内)对于小分子染色而言是困难的。最近开发pH敏感性荧光纳米颗粒的尝试主要采用与小分子pH敏感性染料缀合的聚合物(Srikun，D.，J.Chem.Sci.2011，2，1156；Benjaminsen，R.V.，ACSNano2011，5，5864；Albertazzi，L.，J.Am.Chem.Soc.2010，132，18158；Urano，Y.，Nat.Med.2009，15，104)或者使用pH-敏感性接头以缀合pH不敏感性染料(Li，C.，Adv.Funct.Mater.2010，20，2222；Almutairi，A.，J.Am.Chem.Soc.2007，130，444.)。这些纳米探针设计还产生广泛pH响应并且缺乏微调pH转变点的能力。最近，使用聚合物创建pH响应系统已描述于WO2013/152059中，所述专利基于所使用的特定单体产生相对窄范围的pH转变点，但是缺乏特别微调pH转变点的灵活性。另外，肿瘤细胞的成像可提供划定肿瘤边界并增加外科手术切除肿瘤的功效的增强的方法。已提出许多有助于划定肿瘤边界的方法。常规成像模式诸如CT、MRI或使用图像导航器诸如BrainlabTM的超声首先使用术前图像，接着在术中使用外科手术基准标记来指导颅底癌症和窦部癌症以及大脑肿瘤的切除。一个主要缺点在于，仅相对于固定骨骼标志不可移动的肿瘤可准确成像并且术前图像不能更新来说明术中操纵以提供实时反馈。术中MRI在一些中心用于对脑肿瘤成像但是需要在手术中安装适用于实时成像的昂贵磁体，最新报告表明这具有优于常规手术导航的边际效益(Kubben等人，2011)。超声已用于评估口腔HNSCC的肿瘤深度，但是难以用在头颈部的较不易接近的主要部位(Lodder等人，2011)。这些基于解剖的成像模式具有很大的分辨率但提供较少的疾病特定信息。光学成像策略已快速用于基于细胞成像、天然自体荧光和拉曼散射在术中对组织进行成像(Vahrmeijer等人，2013；Nguyen和Tsien，2013；Dacosta等人，2006；Draga等人，2010；Haka等人，2006；Schwarz等人，2009；以及Mo等人，2009)。不幸的是，使用组织自体荧光用于肿瘤边缘检测受到因在癌症与正常组织之间缺乏稳定的光谱学差异而产生的高假阳性和假阴性结果所限制(Liu等人，2010；Kanter等人，2009；Ramanujam等人，1996；以及Schomacker等人，1992)。已开发许多外源性荧光团用于术中边缘评估。最常见的策略集中于细胞表面受体，诸如叶酸受体-α(FR-α)(vanDam等人，2011)、氯毒素(Veiseh等人，2007)、表皮生长因子受体(EGFR)(Ke等人，2003和Urano等人，2009)、Her2/neu(Koyama等人，2007)、肿瘤相关抗原(例如，前列腺特异性膜抗原，PSMA)(TranCao等人，2012)、癌胚抗原和糖类抗原19-9(CA19-9)(TranCao等人，2012；McElroy等人，2008)。在这些中，叶酸-FITC和氯霉素-Cy5.5缀合物分别已经进入卵巢癌和皮肤癌外科手术的I期临床试验。尽管获得这些成功，但是这些限制之一在于癌症患者中缺乏广泛的肿瘤适用性。对于肿瘤可视化的细胞表面受体策略，缺乏均匀标记使得难以形成对具有不同癌症基因型和解剖部位的肿瘤可视化的通用平台。另外，相对低(fmol-nmol)且高度可变的表达水平(100-300倍)使得对于不具有信号扩增的常规化学计量策略(例如，对于配体：受体而言为1∶1)而言具有挑战性。这对于mAb-染料缀合物(例如，Erbitux-ICG)而言特别有挑战性，因为人源化mAb的循环时间较长，由于不间断的探针设计而产生血液背景。因此，可生成用于对肿瘤成像的pH响应系统的新聚合物具有开发诊断和成像方案的值。专利技术概要在一些方面，本公开提供一种下式的聚合物：其中：R1为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、取代的环烷基(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的聚合物：其中：R1为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)，或或金属螯合基团；n为1至500的整数；R2和R2′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；R3为下式的基团：其中：nx为1‑10；X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；并且X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4和X5合在一起并为烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)，或这些基团的任一者的取代形式；x为1至150的整数；R4为下式的基团：其中：ny为1‑10；X1′、X2′和X3′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；并且X4′和X5′各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4′和X5′合在一起并且为烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)，或这些基团的任一者的取代形式；y为1至150的整数；R5为下式的基团：其中：nz为1‑10；Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；并且Y4为氢、烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、取代的酰基(C≤12)、染料或荧光淬灭剂；z为0‑6的整数；并且R6为氢、卤基、羟基、烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)，其中R3、R4和R5可以任何顺序出现在所述聚合物内，条件为R3和R4不是相同的基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.06 US 62/009,0191.一种下式的聚合物：其中：R1为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、取代的环烷基(C≤12)，或或金属螯合基团；n为1至500的整数；R2和R2′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；R3为下式的基团：其中：nx为1-10；X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；并且X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4和X5合在一起并为烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)，或这些基团的任一者的取代形式；x为1至150的整数；R4为下式的基团：其中：ny为1-10；X1′、X2′和X3′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；并且X4′和X5′各自独立地选自烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4′和X5′合在一起并且为烷二基(C≤12)、烷氧基二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)，或这些基团的任一者的取代形式；y为1至150的整数；R5为下式的基团：其中：nz为1-10；Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或取代的环烷基(C≤12)；并且Y4为氢、烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、取代的酰基(C≤12)、染料或荧光淬灭剂；z为0-6的整数；并且R6为氢、卤基、羟基、烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)，其中R3、R4和R5可以任何顺序出现在所述聚合物内，条件为R3和R4不是相同的基团。2.如权利要求1所述的聚合物，其进一步由下式定义，其中：R1为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)，或或金属螯合基团；n为10至500的整数；R2和R2′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)，或取代的烷基(C≤12)；R3为下式的基团：其中：X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)，或取代的烷基(C≤12)；并且X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4和X5合在一起并且为烷二基(C≤8)、烷氧基二基(C≤8)、烷基氨基二基(C≤8)，或这些基团的任一者的取代形式；x为1至100的整数；R4为下式的基团：其中：X1′、X2′和X3′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)，或取代的烷基(C≤12)；并且X4′和X5′各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4′和X5′合在一起并且为烷二基(C≤8)、烷氧基二基(C≤8)、烷基氨基二基(C≤8)，或这些基团的任一者的取代形式；y为1至100的整数；R5为下式的基团：其中：Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤12)，或取代的烷基(C≤12)；并且Y4为氢、酰基(C≤12)、取代的酰基(C≤12)、染料或荧光淬灭剂；z为0-6的整数；并且R6为氢、卤基、烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)，其中R3、R4和R5可以任何顺序出现在所述聚合物内，条件为R3和R4不是相同的基团。3.如权利要求1或权利要求2所述的聚合物，其进一步由下式定义，其中：R1为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)，或或金属螯合基团；n为10至200的整数；R2和R2′各自独立地选自氢、烷基(C≤8)，或取代的烷基(C≤8)；R3为下式的基团：其中：X1、X2和X3各自独立地选自氢、烷基(C≤8)，或取代的烷基(C≤8)；并且X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4和X5合在一起并且为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；x为1至100的整数；R4为下式的基团：其中：X1′、X2′和X3′各自独立地选自氢、烷基(C≤8)，或取代的烷基(C≤8)；并且X4′和X5′各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4′和X5′合在一起并且为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；y为1至100的整数；R5为下式的基团：其中：Y1、Y2和Y3各自独立地选自氢、烷基(C≤8)，或取代的烷基(C≤8)；并且Y4为氢、染料或荧光淬灭剂；z为0-6的整数；并且R6为氢、卤基、烷基(C≤6)或取代的烷基(C≤6)，其中R3、R4和R5可以任何顺序出现在所述聚合物内，条件为R3和R4不是相同的基团。4.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物，其中R1为氢。5.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物，其中R1为烷基(C≤6)。6.如权利要求5所述的聚合物，其中R1为甲基。7.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物，其中R1为8.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物，其中R1为金属螯合基团。9.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物，其中R1为选自以下各项的金属螯合基团：DOTA、TETA、Diamsar、NOTA、NETA、TACN-TM、DTPA、TRAP、NOPO、AAZTA、DATA、HBED、SHBED、BPCA、CP256、DFO、PCTA、HEHA、PEPA，或其衍生物。10.如权利要求8所述的聚合物，其中所述金属螯合基团为含氮大环。11.如权利要求8所述的聚合物，其中所述含氮大环为下式的化合物：其中：R7、R8、R9、R10、R7′、R8′以及R9′各自独立地选自氢、烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、-烷二基(C≤12)-酰基(C≤12)，或这些基团的任一者的取代形式；或接头，其中所述接头为烷二基(C≤12)-C(O)NH-或取代的烷二基(C≤12)-C(O)NH-；或者R7与R8、R9或R10中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；或者R8与R7、R9或R10中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；或者R9与R7、R8或R10中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；或者R10与R7、R8或R9中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；或者R7′与R8′或R9′中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；或者R8′与R7′或R9′中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；或者R9′与R7′或R8′中的一者合在一起并且为烷二基(C≤6)；并且a、b、c、d、a′、b′以及c′各自独立地选自1、2、3，或4。12.如权利要求11所述的聚合物，其中a、b、c、d、a′、b′以及c′各自独立地选自2或3。13.如权利要求8-12中任一项所述的聚合物，其中所述金属螯合基团为：14.如权利要求1-3和8-13中任一项所述的聚合物，其中所述金属螯合络合物与金属离子结合。15.如权利要求14所述的聚合物，其中所述金属离子为放射性核素或放射性金属。16.如权利要求14所述的聚合物，其中所述金属离子适用于PET或SPECT成像。17.如权利要求14所述的聚合物，其中所述金属螯合络合物与过渡金属离子结合。18.如权利要求14所述的聚合物，其中所述金属离子为铜离子、镓离子、钪离子、铟离子、镥离子、镱离子、锆离子、铋离子、铅离子、锕离子，或锝离子。19.如权利要求18所述的聚合物，其中所述金属离子为选自以下各项的同位素：99mTc、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、86Y、90Y、89Zr、44Sc、47Sc、66Ga、67Ga、68Ga、111In、177Lu、225Ac、212Pb、212Bi、213Bi、111In、114mIn、114In、186Re，或188Re。20.如权利要求17所述的聚合物，其中所述过渡金属为铜(II)离子。21.如权利要求20所述的聚合物，其中所述铜(II)离子为64Cu2+离子。22.如权利要求21所述的聚合物，其中所述金属螯合络合物为：23.如权利要求1-7中任一项所述的聚合物，其中R2为烷基(C≤6)。24.如权利要求23所述的聚合物，其中R2为甲基。25.如权利要求1-24中任一项所述的聚合物，其中R2′为烷基(C≤6)。26.如权利要求25所述的聚合物，其中R2′为甲基。27.如权利要求1-26中任一项所述的聚合物，其中R3进一步由下式定义：其中：X1选自氢、烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)；并且X4和X5各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4和X5合在一起并且为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)。28.如权利要求27所述的聚合物，其中X1为烷基(C≤6)。29.如权利要求28所述的聚合物，其中X1为甲基。30.如权利要求27-29中任一项所述的聚合物，其中X4为烷基(C≤8)。31.如权利要求30所述的聚合物，其中X4为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。32.如权利要求27-31中任一项所述的聚合物，其中X5为烷基(C≤8)。33.如权利要求32所述的聚合物，其中X5为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。34.如权利要求1-33中任一项所述的聚合物，其中R4进一步由下式定义：其中：X1′选自氢、烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)；并且X4′和X5′各自独立地选自烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团的任一者的取代形式，或者X4′和X5′合在一起并且为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)。35.如权利要求34所述的聚合物，其中X1′为烷基(C≤6)。36.如权利要求35所述的聚合物，其中X1为甲基。37.如权利要求34-36中任一项所述的聚合物，其中X4′为烷基(C≤8)。38.如权利要求37所述的聚合物，其中X4′为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。39.如权利要求34-38中任一项所述的聚合物，其中X5′为烷基(C≤8)。40.如权利要求39所述的聚合物，其中X5′为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。41.如权利要求1-40中任一项所述的聚合物，其中每个R3连续地并入，以形成嵌段。42.如权利要求1-41中任一项所述的聚合物，其中每个R4连续地并入，以形成嵌段。43.如权利要求1-42中任一项所述的聚合物，其中R3作为嵌段存在并且R4作为嵌段存在。44.如权利要求1-40中任一项所述的聚合物，其中R3和R4无规则地并入在所述聚合物内。45.如权利要求1-44中任一项所述的聚合物，其中R5进一步由下式定义：其中：Y1选自氢、烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)；并且Y4为氢、染料或荧光淬灭剂。46.如权利要求45所述的聚合物，其中Y1为烷基(C≤6)。47.如权利要求46所述的聚合物，其中Y1为甲基。48.如权利要求45-47中任一项所述的聚合物，其中Y4为氢。49.如权利要求45-47中任一项所述的聚合物，其中Y4为染料。50.如权利要求49所述的聚合物，其中Y4为荧光染料。51.如权利要求50所述的聚合物，其中所述荧光染料为香豆素、荧光素、若丹明、呫吨、Alexa或花青染料。52.如权利要求50所述的聚合物，其中所述荧光染料为吲哚菁绿、AMCA-x、MarinaBlue、PyMPO、RhodamineGreenTM、四甲基若丹明、5-羧基-X-若丹明、Bodipy493、BodipyTMR-x、Bodipy630、花青3.5、花青5、花青5.5以及花青7.5。53.如权利要求50所述的聚合物，其中所述荧光染料为吲哚菁绿。54.如权利要求45-47中任一项所述的聚合物，其中Y4为荧光淬灭剂。55.如权利要求54所述的聚合物，其中所述荧光淬灭剂为QSY7、QSY21、QSY35、BHQ1、BHQ2、BHQ3、TQ1、TQ2、TQ3、TQ4、TQ5、TQ6以及TQ7。56.如权利要求1-52中任一项所述的聚合物，其中n为75-150。57.如权利要求56所述的聚合物，其中n为100-125。58.如权利要求1-57中任一项所述的聚合物，其中x为1-99。59.如权利要求58所述的聚合物，其中x为1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-55、55-60、60-65、65-70、70-75、75-80、80-85、85-90、90-95、95-99或来源于其中的任何范围。60.如权利要求1-59中任一项所述的聚合物，其中y为1-99。61.如权利要求60所述的聚合物，其中y为1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-55、55-60、60-65、65-70、70-75、75-80、80-85、85-90、90-95、95-99或来源于其中的任何范围。62.如权利要求1-61中任一项所述的聚合物，其中z为0-6。63.如权利要求1-61中任一项所述的聚合物，其中z为1-6。64.如权利要求62所述的聚合物，其中z为0-2、2-4、4-6，或来源于其中的任何范围。65.如权利要求1-64中任一项所述的聚合物，其中R3、R4和R5可以任何顺序出现在所述聚合物内。66.如权利要求1-64中任一项所述的聚合物，其中R3、R4和R5可以如式I所述的顺序出现。67.如权利要求1-66中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物还包含靶向部分。68.如权利要求67所述的聚合物，其中所述靶向部分为小分子、抗体、抗体片段，或信号肽。69.如权利要求1-66中任一项所述的聚合物，其中R3和R4选自：70.如权利要求1-69中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物为PEO114-P(DEA20-D5A60)、PEO114-P(DEA40-D5A40)、PEO114-P(DEA60-D5A20)、PEO114-P(DPA60-DBA20)、PEO114-P(DPA40-DBA40)、PEO114-P(DPA20-DBA60)、PEO114-P(DEA76-DPA24)、PEO114-P(DEA58-DPA42)、PEO114-P(DEA39-DPA61)、PEO114-P(DEA21-DPA79)、PEO114-P(DPA30-DBA50)、PEO114-P(DBA28-D5A52)、PEO114-P(DBA56-D5A24)、PEO114-P(DEA20-D5A60-AMA3)、PEO114-P(DEA40-D5A40-AMA3)、PEO114-P(DEA60-D5A20-AMA3)、PEO114-P(DPA60-DBA20-AMA3)、PEO114-P(DPA40-DBA40-AMA3)、PEO114-P(DPA20-DBA60-AMA3)、PEO114-P(DEA76-DPA24-AMA3)、PEO114-P(DEA58-DPA42-AMA3)、PEO114-P(DEA39-DPA61-AMA3)、PEO114-P(DEA21-DPA79-AMA3)、PEO114-P(DPA30-DBA50-AMA3)、PEO114-P(...

【专利技术属性】
技术研发人员：高进明，黄钢，赵天，马鑫鹏，王一光，李阳，巴朗·D·苏梅尔，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US