5‑羟色胺受体靶向化合物和方法技术

本发明专利技术部分涉及尤其可用于治疗多种疾病(包括与在5‑羟色胺受体处结合相关的那些)的组合物和方法。所述组合物包含手性四氢萘‑2‑胺衍生物。因此，本发明专利技术提供激动或拮抗一种或多种5‑羟色胺受体并可用于治疗多种神经精神疾病或病症(包括但不限于孤独症谱系障碍(ASD)或相关症状)的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求在2014年5月19日提交的美国临时专利申请第62/000,286号的优先权，将其内容以其整体援引加入本文。专利
本专利技术部分涉及可用于治疗多种疾病(包括与5-羟色胺受体结合相关的那些，例如神经精神疾病或病症)的组合物和方法。背景许多证据的汇聚线索指向血清素(5-羟色胺、5-HT)系统在多种神经精神疾病或病症中突出的指引或调节作用。例如，血液5-HT水平和5-HT转运蛋白基因型与刻板症(其为不受控制的、僵硬的和重复性的、低级的运动行为(例如挥手和身体摇摆)，这被认为是儿童中孤独症谱系障碍(ASD)的强大诊断标志)的出现相关。此外，饮食诱导的5-HT减少(例如通过其前体氨基酸色氨酸的耗竭)在患有ASD的人中增加刻板症。在一些ASD的临床实验中，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)对刻板症和强迫行为表现出积极作用。然而，SSRI的作用是混合的，在一些情况中，SSRI恶化刻板症。SSRI治疗的副作用也非常普遍，其可能是鸟枪法的结果，即不加判别地提高5-HT水平，其可能对多种5-HT受体具有非治疗性相互作用。仍需要能够调节血清素受体(5-羟基色胺受体或5-HT受体)以用于治疗神经精神疾病或病症(例如通过靶向特定的5-HT受体)的药剂。专利技术概述因此，本专利技术提供激动或拮抗一种或多种5-羟色胺受体并可用于治疗多种神经精神疾病或病症(包括但不限于孤独症谱系障碍(ASD)或相关症状)的组合物和方法。在一个方面中，本专利技术提供化合物或包含治疗有效量的化合物的药物组合物，所述化合物具有式I’的结构：R1至R7为独立地选择的取代基。适合的取代基在本文中公开。例如，在一些实施方案中，R1、R2和R3之一为氢，并且R1、R2和R3中的两个为烷基或者可共同形成杂环，并且R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、亚砜基(sulfoxy)、卤素、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、芳基卤素、芳基羟基、芳基氰基、芳基三氟甲基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基和芳基醚、芳基酯、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺胺基、芳基磺酸酯、芳基亚砜基、芳基磷酸酯、芳基羰基、芳基羧酸酯、芳基氨基甲酸酯、芳基胺、芳基二酰亚胺、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基卤素、杂芳基羟基、杂芳基氰基、杂芳基三氟甲基、芳基三氟甲氧基、芳基硝基、杂芳基三氟甲氧基、杂芳基硝基和杂芳基醚、杂芳基酯、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺胺基、杂芳基磺酸酯、杂芳基亚砜基、杂芳基磷酸酯、杂芳基羰基、杂芳基羧酸酯、杂芳基氨基甲酸酯、杂芳基胺、杂芳基二酰亚胺、奎尼丁、吗啉，以及任选地被本文中所述的任意取代基取代的任意环结构，条件是任意两个相邻的取代基可共同形成碳环或杂环环系。在各种实施方案中，R4、R5、R6和R7中的任一个为烃环或杂环环系。在一些实施方案中，所述烃环或杂环环系独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑、三唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑基、苯并咪唑基和三嗪基，其各自可包含取代基(即为任选地被取代的)。在一些实施方案中，所述杂环环系可包含一个或多个选自氧、硫、氮及其组合的杂原子。在具体的实施方案中，仅R4为任选地被取代的烃环或杂环环系。在具体的实施方案中，仅R4为任选地被取代的烃环或杂环环系，R1、R2和R3之一为氢，并且R1、R2和R3中的两个为烷基，并且R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、亚砜基、卤素、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、酰基和烷氧基。在一些实施方案中，式I’的化合物为基本上对映体纯的化合物。在一些实施方案中，式I’的化合物调节5-羟色胺5-HT受体。在一些实施方案中，式I’的化合物为所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂。在一个方面中，本专利技术提供药物组合物，其包含治疗有效量的基本上对映体纯的所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述双重部分激动剂具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1至R10各自为氢或独立地选择的取代基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢或烷基，或者R1和R2共同形成任选地被取代的杂环；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、羟基、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基和酰胺基，并且其中任意两个相邻的R基团可任选地共同形成碳环或杂环环系。在一些实施方案中，所述取代基选自氢、卤素、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧基、烷氧羰基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和三甲基甲硅烷基、醚、酯、硫化物、二硫化物、磺酰基、亚磺酰基、磺胺基、磺酸酯、亚砜基、磷酸酯、膦、硼酸酯、羰基、羧酸酯、氨基甲酸酯、胺、二酰亚胺和奎尼丁。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在各种实施方案中，至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。在一些实施方案中，所述单一对映异构体具有在相应的对映异构体中未发现的功能性质(例如5-羟色胺受体选择性和/或受体亲和力)。因此，在一些实施方案中，本专利技术不涵盖外消旋体或外消旋混合物。在一些实施方案中，所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)选择性结合至5-羟色胺5-HT7受体和/或5-羟色胺HT1A受体。在一些实施方案中，所述双重部分激动剂提供结合至一种或多种5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的立体选择性，例如提供比一种或多种5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力。此外，在一些实施方案中，所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。如本文中所述，本专利技术的化合物的受体结合(激动剂)性质提供用于治疗症状(不受限制得诸如刻板症)的独特的潜力。在各种实施方案中，所述组合物的治疗有效量为小于约100mg，或小于约90mg，或小于约80mg，或小于约70mg，或小于约60mg，或小于约50mg，或小于约40mg，或小于约30mg，或小于约25mg，或小于约20mg，或小于约15mg。如本文中对于小鼠模型所述，在某些实施方案中，本专利技术的化合物在外周被迅速移除，但在脑中蓄积。连同这些化合物对5-HT7和5-HT1A受体相对低的亲和力，所述化合物会在相对低的剂量下提供治疗效果。在各种实施方案中，本专利技术的药物组合物配制用于长效或持续释放。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含治疗有效量的基本上对映体纯的5‑羟色胺5‑HT7和5‑HT1A受体的双重部分激动剂，所述双重部分激动剂具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1至R10各自为氢或独立地选择的取代基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.19 US 62/000,2861.药物组合物，其包含治疗有效量的基本上对映体纯的5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体的双重部分激动剂，所述双重部分激动剂具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1至R10各自为氢或独立地选择的取代基。2.权利要求1的药物组合物，其中：R1和R2各自独立地为氢或烷基，或者R1和R2共同形成任选地被取代的杂环；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、羟基、酰基、酰氧基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基和酰胺基，并且其中任意两个相邻的R基团可任选地共同形成碳环或杂环环系；以及药学上可接受的赋形剂或载体。3.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包含至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％的单一对映异构体。4.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以小于约100nM，或小于约50nM，或小于约25nM，或小于约20nM，或小于约10nM，或小于约5nM，或小于约2nM，或小于约1nM的结合亲和力(Ki)结合至5-羟色胺5-HT7受体和/或所述5-HT1A受体。5.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合至5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。6.权利要求5的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以大于约300nM，或大于约400nM，或大于约500nM，或大于约750nM，或大于约1μM的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种。7.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以比5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体中的一种或多种高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。8.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以比相应的对映异构体高至少约10倍，或至少约20倍，或至少约30倍，或至少约40倍，或至少约50倍，或至少约75倍，或至少约100倍的亲和力结合至所述5-羟色胺5-HT7和5-HT1A受体中的一种或多种。9.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双重部分激动剂在生理相关水平下不结合至组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。10.权利要求9的药物组合物，其中所述双重部分激动剂以大于约500nM，或大于约750nM，或大于约1μM的亲和力结合至所述组胺H1受体、多巴胺D2以及肾上腺素能α1A和α1B受体中的一种或多种。11.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效量为小于约100mg，或小于约90mg，或小于约80mg，或小于约70mg，或小于约60mg，或小于约50mg。12.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效量为约10mg至约100mg，或约10mg至约90mg，或约10mg至约80mg，或约10mg至约70mg，或约10mg至约60mg，或约10mg至约50mg。13.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效量为约5mg，或约7.5mg，或约10mg，或约12.5mg，或约15mg，或约17.5mg，或约20mg，或约22.5mg，或约25mg，或约30mg，或约40mg，或约50mg。14.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R1和R2均为甲基。15.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个不为H。16.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个为卤素。17.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的两个为卤素。18.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7之一为卤素。19.权利要求18的药物组合物，其中所述卤素为氟，并且其存在于邻位、对位或间位中的一个或多个位置处。20.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个为氟。21.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中仅R3为非H取代基。22.权利要求21的药物组合物，其中R3为卤素。23.权利要求22的药物组合物，其中R3为氟或氯。24.权利要求23的药物组合物，其中R8、R9和R10之一为甲氧基。25.上述权利要求中...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·G·布思，
申请(专利权)人：东北大学，
类型：发明
国别省市：美国;US