本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，其可用于治疗由ＭＭＰｓ、可聚蛋白聚糖、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＡＤＡＭｓ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ－α；或其组合介导的疾病或症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
总的而言，本专利技术涉及酒石酸官能化合物，其可抑制基质金属蛋白酶类(MMPs)、解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶(ADAMs)、可聚蛋白聚糖或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(converting enzyme，TACE)，且因此阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放，本专利技术也涉及包含此类化合物的药物组合物及使用此类化合物的治疗方法。本专利技术还涉及酒石酸官能性化合物，其可抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)，且因此具有抗微生物活性。 专利技术描述 骨关节炎及类风湿性关节炎(分别为OA及RA)为关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。例如，发现已表明来自OA患者的股骨头的关节软骨相对于对照组具有降低的放射性标记硫酸盐结合作用，暗示在OA中必定存在增强的软骨降解速率(Mankin等人J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中存在四类蛋白降解酶丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸及金属蛋白酶。现有证据支持以下观点，即在OA及RA中金属蛋白酶为造成关节软骨胞外基质降解的原因。已在OA软骨中发现胶原酶及溶基质蛋白酶的增强活性且该活性与病变的严重程度有关(Mankin等人Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等人Arthritis Rheum.26，1983，63-68及同上(Ibid).27，1984，305-312)。另外，已确认聚蛋白多糖酶(可聚蛋白聚糖)(一种新确认的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特异性裂解产物，其发现于RA及OA患者中(Lohmander L.S.等人，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。 在哺乳动物软骨及骨的破坏中，已表明金属蛋白酶类(MPs)为重要的酶。可期望通过给予MP抑制剂以有利方式调节此类疾病的发病机制(参见Wahl等人，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，SanDiego，1990)。 MMP为超过20种不同酶的家族，其参与结缔组织(包括蛋白聚糖及胶原蛋白)的未受控分解(导致胞外基质的再吸收)中的各种重要生物过程。此为多种病理症状的特征，诸如RA及OA；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或入侵；牙周疾病及骨疾病。通常这些分解代谢酶在其合成浓度以及其胞外活性浓度下经由诸如α-2-巨球蛋白及TIMPs(MPs的组织抑制剂)(其与MMP’s形成无活性复合物)的特异性抑制剂的作用受到紧密调控。 肿瘤坏死因子α(TNF-α)为与细胞相关的细胞因子，其由26kDa前体形式经加工为17kd活性形式。参见Black R.A.＂肿瘤坏死因子-alpha converting enzyme＂Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.＂TACE andother ADAM proteases as targets for drug discovery＂Drug Discov Today.2001 Apr 1；6(8)417-426，其均通过引用结合到文本中。 已显示TNF-α在免疫及炎性反应中起着重要作用。TNF-α的不适当或过度的表达为多种疾病的标志，此类疾病包括RA、节段性回肠炎、多发性硬化症、牛皮癣及败血症。已显示抑制TNF-α的产生对多种炎性疾病的临床前期模型有益，使得抑制TNF-α的产生或信号转导成为引人注意的新的抗炎药物开发的目标。 类似于在急性感染及休克中所观察到的，TNF-α也为在人及动物的炎症、发热及急性期反应中的主要介质。已显示过量的TNF-α是致命的。用特异性抗体阻断TNF-α的效应在多种症状中可能是有益的，此类症状包括诸如RA的自身免疫性疾病(Feldman等人，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖型糖尿病(Lohmander L.S.等人，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)及节段性回肠炎(Macdonald T.等人，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。 因此，抑制TNF-α产生的化合物对于炎性疾病的治疗具有治疗学上的重要性。最近已显示诸如TACE的金属蛋白酶能够将TNF-α由其非活性形式转化为活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由于在以由MMP介导的组织降解为特征的数种疾病症状中也发现过度的TNF-α产生，因此抑制MMPs及TNF-α产生的化合物在涉及两种机制的疾病中也具有特殊优势。 一种抑制TNF-α的有害效应的方法为在酶TACE将TNF-α加工为其可溶形式之前抑制酶TACE。TACE为I型膜蛋白的ADAM家族成员且介导多种膜锚定的信号转导及粘附蛋白的胞外域脱落。由于TACE在自其＂柄(stalk)＂序列的裂解TNF-α的作用且因而在TNF-α蛋白可溶形式的释放中的作用，TACE在包括炎性疾病的几种疾病的研究中已经变得愈加重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.200234，1-5)。 聚集蛋白聚糖为软骨的主要蛋白多糖，且为该组织提供了可压缩性和弹性的机械性质。在关节炎症状中，在软骨形态学中发现的早期变化之一为聚集蛋白聚糖消耗，其似乎是由增加的降解速率所致。 聚集蛋白聚糖分子由两个N-末端球形功能区G1和G2组成，其被约150个残基球间功能区(IGD)分隔，接着为长中央葡萄糖胺聚糖(GAG)连接区域，及一个C-末端球形区域G3。在关节炎症状中聚集蛋白聚糖从软骨中损失涉及聚集蛋白聚糖核心蛋白质在IGD内的蛋白分解作用，产生N-末端G-1片断，其仍然保持结合至间质内的透明质酸与连结蛋白质，释出大C-末端含GAG-聚集蛋白聚糖片段，其系扩散离开软骨间质。C-末端片段的损失会造成软骨缺乏其机械性质。发生此缺陷是因为在聚集蛋白聚糖核心蛋白质的C-末端部份上存在的GAG为聚集蛋白聚糖的成份，其通过其高负电荷与水结合能力赋予分子机械性质。 因此，对可聚蛋白聚糖或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)表现抑制的化合物可用作治疗上述可聚蛋白聚糖相关疾病的潜在治疗剂，且因此为所需要的。 脂质A为脂多糖(LPS)的疏水性锚定物，且形成革兰氏阴性细菌外部细胞膜的外单层的主要脂质成份。脂质A为细菌生长所需要的，且其生物合成的抑制对细菌为致死的。此外，阻断脂质A生物合成会增加细菌对其他抗生素的敏感性。 细菌脂质A生物合成的主要酶之一为LpxC。LpxC催化UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺的N-乙酰基的移除。LpxC酶在革兰氏阴性细菌中为脂质A的生物合成所必须，且其系显著地不存在于哺乳动物基因组中。由于LpxC系为脂质A生物合成所必须，且脂质A生物合成的抑制对细菌系为致死的，因此将LpxC的抑制剂用作抗生素。此外，LpxC在哺乳动物基因组中不存在，降低了哺乳动物中LpxC抑制剂的潜在毒性。因此，LpxC为抗菌剂药物发现的一项吸引人靶点。 有数项专利公本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MA西迪昆，UF梅瑟，PA兰迪，VS麦迪森，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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