作为治疗剂的吡唑并嘧啶类制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的化合物，包括其药学上可接受的盐和／或前药，其中Ｇ、Ｒａ、Ｒ２和Ｒ３在说明书中定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
技术介绍
至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化靶蛋白底物的 磷酸化。磷酸化作用一般是将一个磷酸根基团从ATP转移到蛋白底 物中的反应。磷酸酯转移的靼底物中的特异性结构为酪氨酸、丝氨 酸或苏氨酸残基。因为这些氨基酸残基为磷酰基转移的靶结构，这 些蛋白激酶通常称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化反应和对抗磷酸酶反 应参与无数的细胞过程，这些过程构成对各种细胞内信号(一般通过 细胞受体介导)的、细胞功能的调节和细胞过程的激活或者失活的基 础。蛋白激酶的级联经常参与细胞内信号传导并且对认识这些细胞 过程是必要的。由于它们在这些过程中的普遍存在，可以发现蛋白 激酶作为质膜的固有的部分或者作为细胞质酶或者经常作为酶复合 物的成分定位于细胞核中。在许多情况下，这些蛋白激酶为确定细 胞过程在细胞内何处和何时发生的酶和结构蛋白复合物的必需元 件。蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)为催化细胞蛋白中的 特异性酪氨酸残J^磷酸化的酶。这些底物蛋白，经常是酶本身的翻 译后修饰作为调节细胞增殖、激活或者分化的分子开关起作用(对于 综述，参见Schlessinger和Ulrich, 1992, Wewra" 9:383-391)。在许多 疾病状态，包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫系统的不适宜的 激活引起的疾病(例如，自身免疫性疾病)、同种异体移植排斥和移植 物抗宿主疾病中，已观察到异常或者过度的PTK活性。另外，内皮 细胞特异性受体PTKs例如KDR和Tie-2介导血管生成过程，并且因此参与支持癌症的发展和其它涉及不适宜的血管发生的疾病(例如 糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄斑退化引起的新血管发生、牛 皮癣、关节炎、过早出现的视网膜病、婴儿血管瘤)。酪氨酸激酶可属于受体型(具有细胞外结构域、跨膜结构域和细 胞内结构域)或者非受体型(全部在细胞内)。受体酪氨酸激酶(RTKs)。 RTKs包括一个大家族的具有各种生物 活性的跨膜受体。目前，已鉴定至少十九(19)种不同的RTK亚家族。 受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对各种细胞类型的生长和分化至关重 要的受体(Yarden和Ukich,y4朋.说0c/2e肌57: 433-478,1988, Ulrich和Schlessinger, CW/61:243-254, 1990)。 一旦配体结合，RTKs的内在功能被激活，导致受体和多细胞底物的磷酸化，以及随后的 各种细胞应答(Ulrich和Schlessinger, 1990, Ce〃 61:203-212)。因此， 通过与特异性生长因子(配体)的细胞外相互作用，典型的随后的受体 二聚化，内在蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受体转磷酸作用，启动 受体酪氨酸激酶诱导的信号传导。由此建立对细胞内信号传导分子 的结合位点并导致具有各种细胞质的信号分子的复合体的形成，这 些分子有利于合适的细胞应答(例如，细胞分裂、分化、代谢作用、 细胞外微环境的变化)。参见Schlessinger和Ullrich, 1992, A^/ro" 9:1-20。具有SH2(src同源物-2)或者磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域的蛋白 高亲和性地结合激活的酪氨酸激酶受体及其底物，.以将信号传播到 细胞内。两者的结构域识别磷酸酪氨酸。(Fantl等，1992, Ce〃 69:413-423, Songyang等，1994, Mo/. Ce//.说'o/. 14:2777-2785, Songyang等， 1993, CW/ 72:767-778和Koch等，1991, &zewce 252: 668-678， Shoelson, Cw^r. (9; /". Ozem. 5zo/. (1997), 1(2), 227-234, Cowburn, 0"说o/. (1997), 7(6), 835-838)。已鉴定几种与受体酪氨酸激酶 (RTKs)相关的细胞内底物蛋白。它们可以分为两个重要的组(l)具活性的分子有关的底物(Songyang等，l"3, CW/ 72:767_778)。通过迅 速围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基，可测定受体或者蛋白与它 们的底物的SH2或PTB结构域之间相互作用的特异性。例如，SH2 结构域和围绕在特定受体上的磷酸化酪氨酸的氨基酸序列之间的结 合亲和力差异与在它们的底物磷酸化分布上观察到的差异相关 (Songyang等，1993, Ce// 72:767-778)。所观察到的现象暗示各受体酪 氨酸激酶的功能不仅由其表达的形式和配体有效性决定，还由特定受 体激活的下游信号传导路径的排列以及那些刺激物的作用时间点和持续时期决定。因此，磷酸化作用提供重要的调节步骤，该步骤确 定由特异性生长因子受体以及分化因子受体补充的信号途径的选才奪性。已提示几种受体酪氨酸激酶例如FGFR-1、 PDGFR、 TIE-2和c-Met及每它们结合的生长因子在血管生成中起作用，尽管某些可以间 接促进血管生成(Mustonen和Alitalo, J. Ce〃说o/. 129: 895-898, 1995)。 一种这样的受体酪氨酸激酶，称作"胎儿肝激酶l" (FLK-1), 为RTKs的III型亚类成员。人FLK-1的另 一个名称为"含激酶插入 结构域的受体"(KDR)(Terman等，O"coge"e 6:1677-83, 1991)。由于 FLK-1/KDR高亲和性地结合于VEGF，它的另一个名称为"血管内 皮细胞生长因子受体2" (VEGFR-2)。小鼠FLK-l/VEGFR-2的形式 也称作NYK(Oelrichs等，(9"coge"e 8(1):11-15, 1993)。已分离出编码 DNAs的小鼠、大鼠和人FLK-l,并报道了核苷和编码的氨基酸序列 (Matthews等，Proc. A^/.爿cad 88: 9026-30 (1991), Terman等,1991 (出处同上)，Terman等，历oc/^附.说0; /2;Ay."饥Co附m. 187: 1579-86, 1992, Sarzani等(出处同上)和Millauer等，CW/ 72: 835-846， 1993)。 例如Millauer等(出处同上)报道的各种研究提示VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2为在血管内皮细胞的增殖、血管的形成和萌发(分别 称作血管发生和血管生成)方面起重要作用的配体-受体对。命名为"fms样酪氨酸激酶-l" (Flt-l)的另一种III型亚类RTK与FLK-1/KDR有关(DeVries等，S"'朋ce 255, 989-991, 1992; Shibuya 等，(9"coge"e 5: 519-524, 1990)。 Flt-l的另一个名称为"血管内皮细 胞生长因子受体l" (VEGFR-1)。迄今，已发现FLK-1/KDR7VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亚家族的成员主要在内皮细胞上表达。通过配体 的血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族成员特异性地刺激这些亚类成 员(Klagsbrn和D，Amore, C^oA:z力e GmwA F"ctor i ev/ews本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，其外消旋－非对映异构体混合物、旋光异构体、药学上可接受的盐、前药或生物活性代谢物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｇ为　＊＊＊　其中Ｚ↑［１００］为　＊＊＊　或任选被Ｒ↓［１］取代的基团，所述Ｒ↓［１］选自烷基、环烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基和二氮杂萘基、咪唑并［１，２－ａ］嘧啶基、１Ｈ－咪唑并［１，２－ａ］咪唑基、咪唑并［２，１－ｂ］［１，３］噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、　＊＊＊　噻唑基、苯并呋喃基、２，３－二氢苯并呋喃基、吲哚基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、Ｈ－吡啶酮基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并［１，２－ａ］吡啶基、苯并异噻唑基、１，１－二氧苯并异噻唑基、吡啶并－噁唑基、吡啶并－噻唑基、嘧啶并－噁唑基、嘧啶并－噻唑基和苯并咪唑基；　Ｚ↑［１１０］是共价键，或是任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］），该基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、ＣＮ、ＯＨ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＯＯＨ、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；　Ｚ↑［１１１］是共价键，任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）或任选取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－；其中所述任选取代的基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、ＣＮ、ＯＨ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＯＯＨ、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；　Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［１］各表示一个或多个取代基，该基团每次出现时独立选自：氢、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－杂芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、取代或未取代的烷基－Ｓ－、取代或未取代的芳基－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、取代或未取代的杂芳基－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、取代或未取代的芳基烷基、取...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：GC希尔斯特，P拉费尔蒂，K里特，D卡德沃德，N维沙特，LD阿诺，MM弗里曼，
申请(专利权)人：艾博特股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]