本发明专利技术涉及某些吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的Ｎ－氧化物（作为可替代物或作为它们各自母体化合物的“前体药物”）、包含这些Ｎ－氧化物的药物组合物、制备它们的方法和制备组合物的方法。本发明专利技术涉及具有式（ａ）的化合物的Ｎ－氧化物及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中的符号具有说明书中给出的含义，并且其中氧化的氮原子可以是Ｒ↓［５］的吡啶环中的氮原子，或哌啶环（当Ｚ是碳时）中的氮原子或哌嗪环（当Ｚ是氮时）中的任意一个氮原子，或经由亚甲基与Ｒ↓［５］连接的氮原子和Ｒ↓［５］的吡啶环中的氮原子二者。本发明专利技术也涉及这类Ｎ－氧化物和组合物的用途，尤其用于制备适用于治疗由多巴胺能或者由５－羟色胺能系统的紊乱引起的中枢神经系统的病变或疾病，例如帕金森氏病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、认知或记忆障碍，以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶基甲基哌溱和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物EP 0 908 458中公开了精神药物吡啶基甲基哌溱和吡啶基甲基哌 啶衍生物。除了其它的化合物以外，该专利公开了 3-[[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基甲基1-5-(4-氟苯基)吡啶，也被称为 SLV313，其为多巴胺-02受体拮抗剂和5-羟色胺5-HT1A受体激动剂， 作为非典型的抗精神病药物处于临床试验中。在人类中的代谢研究显 示，SLV313的主要代谢产物之一为其吡啶-N-氧化物。这是令人意外 的，因为在毒理学研究中在给予该化合物的大鼠和狗的血浆中不能证 明有这种N-氧化物。在人或用于毒理学研究的任何动物物种中，没有 检测到SLV313的-底嚷-N-氧化物为该化合物的4、谢产物。3膠/^/-卩，3-二蟲-7，^^并二裙姿-5-差)^-喊fJ-(7，3-二,層K-苯并二^关-5-差)々謹〃5-^画戚苯差)"画 /-口，3-二產-/，^苯#二^冬5-^)"-〃5-^-戚苯差>5XFW5， ^裙定-A^-泉^橫;^^痴參iV-真^幾》
技术介绍
自1894年以来就已知有N-氧化物。至今众所周知N-氧化物为许 多叔胺类的代谢产物，并且在大多数情形下也是叔胺类和它们的N-脱烷基化的类似物之间的中间体。大多数，但不是所有的叔胺类药物 产生N-氧化物。例如吗啡、丙咪噪、丙嗪、桂利溱和烟碱就是这种情 形，在此提到的仅仅是少数。发生N-氧化的程度是变化的，从痕量至 近似定量转化。 一些N-氧化物比它们相应的叔胺类显示出更有效。这 些中最著名的例子是氯氮萆(Libriun^)，它是精神病和普通内科中最 经常使用的药物之一。然而在更多数情形下，发现N-氧化物比它们相 应的叔胺类作用更弱，并且最通常地将N-氧化视为代谢性失活。尽管 通过化学方式容易地将N-氧化物还原为它们相应的叔胺类，但在人体 内不同程度地发生这种情况。 一些N-氧化物经历近似定量的还原转化 为相应的叔胺类，在其它情形中该转化为仅仅微量的反应或甚至完全 不存在(^'cA:e/， "6力。因此，N-氧化物和其相应的叔胺类的形成是不 可预测的。 一旦形成，N-氧化物可以比它们相应的叔胺类更有活性、 更少活性或甚至完全无活性。N-氧化物可以被还原为相应的叔胺类或 不被还原。当它们被还原时，该反应可以为仅仅微量的或近似定量的。自从Paracelsus ('只有剂量决定毒性(5W" /a"7 vewe薦附,，) 以来，普遍承认药物的治疗以及毒性作用与它们在有关靶位的浓度相 关。因为通常来讲后者不容易得到，所以使用血浆水平作为有关药物 浓度的近似值。在药物开发期间，确定适合的血浆浓度窗，提供功效 的低限或范围，以及副作用开始变得明显的较高范围。在理想情形下， 这两种浓度分开得是如此之远，以致于容易以使药物是有效的但是不 会引起副作用的方式施用该药物。事实上，情况几乎不可能永远是理 想的，大多数的药物显示出副作用。在大多数的情况中，可以将出现 副作用与超过与出现副作用相关的较低水平的峰血浆浓度联系起来。 当在标准的制剂中口服给予时，SLV313产生峰血浆浓度，其引起一 些不想要的副作用。这种现象(由于口服给药之后所观察到的峰血浆 浓度所致)是非常预料不到的，因为它在用于毒理学研究的任何动物物种中都没有出现过。通过SLV313的特定剂量方案或通过其复杂的 緩释制剂，能克服这个问题。另一种解决方案可以为不同的化合物。 具有相同的药理学特性，但具有更有利得多的药物动力学特征的化合物。在体外，SLV313或其类似物的吡啶-N-氧化物与它们的母体化合 物大约等效，并且根据给药途径，同样在体内它们也提供同样的治疗 可能性，如关于这些化合物所公开的(EP 0 908 458)。事实上，通过氧 化哌溱或哌啶环的叔N-原子形成的N-氧化物在体外是无活性的。但 是口服给药时，它们作为前体药物起作用它们被迅速地转化为其母 体化合物。本专利技术涉及通式(a)的化合物的N-氣化物，及其互变异构体、立体 异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物其中-A表示5-7个环原子的杂环基，其包含1-3个来自O、 N和S 的杂原子，是氢或氟，-R2是d(烷基、d《烷氧基或氧代基团，并且p为0、 1或2， -Z表示碳或氮，并且当Z是氮时虛线为单键，当Z是碳时虚线 为单或双键，-R3和R4独立地为氢或Ci-4-烷基， -n值为1或2，誦R5是在相对于亚甲基桥的间位被基团Y取代的2-吡啶基、3-
技术实现思路
吡啶基或4-吡啶基，并且其任选地被(R6)q取代，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，该基团可以被基团羟基、卤素、CF3、 d-4-烷氧基、d(烷基、氰基、氨基羰基、 一-或二-d(烷基氨基羰基中的1-3个取代基取代，-R6是卣素、羟基、d(烷氧基或d-4-烷基，并且q为0、 1、 2或3，其中氧化的氮原子可以是Rs的吡啶环中的氮原子，或哌啶环(当 Z是碳时)中的氮原子或哌嗪环(当Z是氮时)中的任意一个氮原子，或 经由亚曱基与Rs连接的氮原子和Rs的吡啶环中的氮原子二者。本发 明的N-氧化物可以基本上不含3-[[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喁英画5-基)-l-哌嗪基-曱基-5-(4-氟苯基)吡啶。本专利技术涉及具有式(a)的化合物的外消旋物、非对映异构体的混合 物和单独的立体异构体，以及其水合物和溶剂合物。药学上可接受的 盐可以采用本领域众所周知的标准程序得到，例如通过将本专利技术的化 合物与适当的酸，例如无机酸或有机酸混合。根据本专利技术的优选化合物为其中氧化的氮原子是R5的吡咬环中 氮原子的式(a)化合物的N-氧化物、式(a)化合物的N-氧化物的'吡咬 N-氧化物，，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水 合物和溶剂合物。同样优选的是其中氧化氮原子是经由亚甲基与Rs连接的氮原子 的式(a)化合物的N-氧化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上 可接受的盐、水合物和溶剂合物。最优选为l-(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)-4-甲基卜5-(4-氟苯基)吡 啶(SLV313)的'吡啶N-氧化物，、4哌噪]\-氧化物，和<双-N-氧化物，由 下式表示本专利技术通式(a)化合物的N-氧化物及其药理学上可接受的盐具有多 巴胺-D2受体拮抗和5-HT1A受体激动活性。它们可用于治疗帕金森氏 病、攻击4于为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、i人知或记忆障碍， 以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病。 本专利技术也包含药物组合物，其用于治疗例如通过拮抗多巴胺-D2受体和/或激活 5-HT1A受体可治疗的障碍或状况，该组合物包括式(a)化合物的N-氣 化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；治疗通过拮抗多巴胺-D2受体和/或激活5-HT1A受体可治疗的障碍 或状况的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用式(a)化合物 的N-氧化物或其药学上可接受的盐；药物组合物，其用于治疗例如选自下组的障碍或状况帕金森氏 病、攻击行为、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁症、i人知或记忆障碍， 以及尤其是精神分裂症和其它精神疾病；治疗选自由本文所列障碍组成的组的障碍或状况的方法，该方法 包括给需要此治疗的哺乳动物施用式(a)化合物的N-氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（ａ）的吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的Ｎ－氧化物，及其互变异构体、立体异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物： ＊＊＊ （ａ） 其中： －Ａ表示５－７个环原子的杂环基，其包含１～３个来自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原 子， －Ｒ↓［１］是氢或氟， －Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或氧代基团，并且ｐ为０、１或２， －Ｚ表示碳或氮，当Ｚ是氮时虚线为单键，并且当Ｚ是碳时虚线为单或双键， －Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］ 独立地为氢或Ｃ↓［１－４］－烷基， －ｎ值为１或２， －Ｒ↓［５］是在相对于亚甲基桥的间位被基团Ｙ取代的２－吡啶基、３－吡啶基或４－吡啶基，并且其任选地被（Ｒ↓［６］）ｑ取代， －Ｙ是苯基、呋喃基或噻吩基，该基团可以被羟基 、卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、Ｃ↓［１－４］－烷基、氰基、氨基羰基、一－或二－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基羰基中的１－３个取代基取代， －Ｒ↓［６］是卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或Ｃ↓［１－４］－烷基，并且ｑ为０、１ 、２或３， 其中氧化的氮原子可以是Ｒ↓［５］的吡啶环中的氮原子，或哌啶环（当Ｚ是碳时）中的氮原子或哌嗪环（当Ｚ是氮时）中的任意一个氮原子，或经由亚甲基与Ｒ↓［５］连接的氮原子和Ｒ↓［５］的吡啶环中的氮原子二者。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MPM范艾尔，PH范埃姆斯特达姆，GA巴福，JA巴克尔，C丹柏司腾，AHJ赫尔曼斯，J卓格达格尔，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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