一种青霉烷碘化物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及他唑巴坦合成中一种中间体碘化物及其制备方法和用它制备他唑巴坦的应用。公开了２β－碘甲基青霉烷酸酯的结构式（Ⅰ）。本发明专利技术工艺独特，产品质量稳定。工艺条件温和，易于控制，收率高，可控制较低生产成本和减少环境污染，无需特殊设备，适合工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种他唑巴坦中间体碘化物及其合成方法，以及通过该中间体制备他唑巴坦 的应用，属于化学

技术介绍
O ,0Figure 1e—内酰胺抑制剂和不耐酶的p—内酰胺抗生素的联合应用，增强了后者抗菌活性，扩大了抗菌谱，已成为提高P —内酰胺类抗生素疗效的重要手段。他唑巴坦(Tazobactatn， Figure 1)是目前公认的抗菌谱最广、抗性最好、临床应用效果最好、最具有前途的的P — 内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异的性能，目前国内外对其合成及临床应用的研究一直 十分活跃，随着有机合成水平的不断提高，它的合成路线及工艺不断得到完善。但由于其合 成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是药物合成研究的热点。在他唑巴坦的合成中，20 —三唑甲基青霉垸酸酯是合成过程中最关键的中间体之一， 由于此步反应的收率一直很低，所以其改进空间很大，目前国内外对此研究很多。文献中介 绍的合成路线均以青霉垸一3a —羧酸酯一ie —氧化物为起始原料。其传统的合成是叠氮化 物的环加成方法，反应需要在高压反应釜中进行，并且使用了高危险性的原料叠氮化物和易 爆易燃气体乙炔等，使反应存在一定的危险性。最新的研究是采用直接加侧链三氮唑的方法，与叠氮化物的环加成相比避免了使用高危 险性的试剂，收率有所提高。Toriis S等人在EP 331395中介绍了一种路线(Schemel): Scheme 1在乙腈溶剂中，使用2 —三甲基硅基一1, 2， 3 —三氮唑可以直接生成三唑甲基青霉烷酸 酯而不必要经过中间体杂氮环丁酮不对称二硫化物。此步反应的收率可达到48%。但反应中 需要使用加压设备，2 —三甲基硅基一1， 2， 3 —三氮唑的合成和参与反应过程中水分要严格 控制在0.05%以下，需要苯和乙酸乙酯柱层析后才能得到目标产物他唑巴坦等，以上的种种 条件限制了它的规模生产。Torll S等人在USP 4898939中采用二硫开环物在醋酸汞或汞氧化物作催化剂的反应体 系中与l一氢一l， 2, 3 —三氮唑发生亲核取代反应，制得2e—三唑甲基青霉烷酸酯，然后 经氧化、脱保护后得到他唑巴坦酸。下面是其具体合成路线(Scheme2)。Scheme 2COOCHPh2 5oocHPh2 (i00CHPh该路线合成步骤较短，但二硫开环物与1， 2， 3 —三氮唑进行亲核取代反应时较困难， 造成了收率较低，为40%左右；同时反应时间较长，需要10小时以上。并且反应中使用有 毒的汞盐，造成了对环境的严重污染；产物的分离也极为困难， 一般要采用柱层析分离；有人采用下面的合成方式得到2P—氯甲基青霉烷酸酯后直接以1， 2， 3 —三氮唑取 代，再经氧化、脱羧基保护基后得到目标产物。但2e—氯甲基青霉烷酸酯与1， 2， 3 —三 氮唑发生亲核取代反应时产生的主要是六元环副产物，而主反应较少。大量的3P — (2H， 1， 2, 3-三唑基甲基)一3 a _甲基青霉垸酸酯的生成，与目标产物极性相近而分离困难。 此路线反应收率低，没有经济价值。Synthesis, 2005， 3: 442_446中报道，使用三氮唑的银盐与杂氮环丁酮的双硫开环物 反应可直接生成2P—三唑甲基青霉烷酸酯。并且在反应中加入一定量的碘可使得三氮唑银 盐中的银很快形成沉淀，从而增强了三氮唑的亲核性。其反应机理可能是首先碘进攻开环物 的双健形成碘化合物，然后硫从反面进攻形成碘化物，碘化物再与咪唑银盐离子发生亲核取 代反应得到2a —甲基一2P — (1， 2， 3 —三唑一1一基)甲基青霉垸一3a —羧酸酯。此方 法实现了环合与三氮唑取代反应的一步完成，可以使他唑巴坦合成的总收率提高到55%。但 反应中使用了贵重金属化合物硝酸盐，并且l， 2， 3 —三氮唑银盐络合物存在互变异构现象， 制备时较为繁琐。以上种种条件限制了其工业化规模的生产。
技术实现思路
针对以上
技术介绍
的不足，本专利技术提供了一种全新的他唑巴坦的中间体化合物 一种青 霉烷酸酯的碘化物，其化学名为2e—碘甲基青霉垸酸酯；本专利技术的另一目的是提供上述中间体的制备方法；本专利技术的再一个目的是提供通过该中间体制备他唑巴坦的方法。 本专利技术的技术方案是青霉垸酸酯与2 —巯基苯并噻唑合成二硫开环物后，同卤化物反应的同时环合形成卤甲 基青霉烷酸酯，特别是碘甲基青霉垸酸酯的形成，增加了反应活性，再与三氮唑发生亲核反 应，经历氧化、脱保护基反应后制备他唑巴坦。2e—碘甲基青霉垸酸酯的羧基官能团被保护，保护基团可以是二苯甲基、甲氧苄基、对硝基苄基等；2P位是活性较高的碘甲基，有利于此位引入基团，因此是一种适于合成他 唑巴坦的中间体，而这正是本专利技术的专利技术点之一。其用下面通式(I )表示<formula>formula see original document page 5</formula>(I)其中，Rl代表羧基保护基，选自二苯甲基、甲氧苄基或对硝基苄基; R2和R3代表相同的或不同的基团，选自H、卤素分子或酰胺基团。 本专利技术化合物的制备方法如下 本专利技术化合物的制备路线如图(Scheme 3)所示 Scheme 3青霉垸酸酯与2 —巯基苯并噻唑在甲苯中回流反应得到二硫开环物一氮杂环丁酮磺酸中 间体，在氯化铜或二氯亚砜或亚硝酸钠和浓盐酸中得到2 3—氯甲基青霉垸酸酯，由于 位氯的存在，只要原位置换碘或其他较易离去的基团等进行取代反应后，即可与三氮唑发生 亲核取代反应。碘置换试剂可以是I2、 KI、 Nal或它们的结晶水合物。所得取代物可用溶剂 分离出来，也可以不分离直接进行亲核取代反应。上述青霉垸酸酯碘化物的制备方法中反应原料摩尔配比二硫开环物碘离子三氮唑为1: 0. 1 20: 1 15，优选原料配比二硫开环物碘离子三氮唑为l: 0. 5 5: 1 2。上述反应中有机溶剂为低级酮类、低级醇类、低级脂肪酯类、腈类、卤代垸烃类、烃类、 芳香族、醚类或它们的混合溶剂。其中，低级酮类如丙酮、甲乙酮，低级醇类如乙醇、异丙 醇、2 — 丁醇，腈类如乙腈，醚类如四氢呋喃、二氧六环，卤代垸烃类如二氯甲垸、氯仿、 四氯化碳，烃类如己烷、庚烷、石油醚，芳香族类为甲苯、苯、二甲苯，酯类为乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯等或上述溶剂的二元、三元混合溶剂。反应温度范围为一50 50。C,最优反应温度为-20 20'C; 反应时间为5分钟至24小时，最优反应时间为0. 5 10小时； 反应收率在70 85%， HPLC检测纯度〉95%。 本专利技术化合物在制备他唑巴坦中的应用步骤如下(1) 化合物青霉烷酸酯的碘化物(I )的制备；(2) 化合物青霉烷酸酯的碘化物(I )与三氮唑进行亲核取代反应，制备他唑巴坦； 其反应式如下■CH3HCL/NaNJ)or SOC^ or CuC^、- -S. CH2CCH2CL 《 Kl or'CH3 COO巧一S、 ca I COOEil(I )本专利技术合成的2e —碘甲基青霉烷酸酯(i)是制备他唑巴坦的中间体，羧基保护基可 以是二苯甲基、甲氧苄基、对硝基苄基等，以此中间体与三氮唑进行亲核取代反应后历经氧 化成砜、脱保护基后制备他唑巴坦。氧化反应和脱保护基的方法可以参照已有相关文献提供 的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种青霉烷酸酯的碘化物，其化学名为：２β－碘甲基青霉烷酸酯；用下述通式（Ⅰ）表示　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｒ１代表羧基保护基，选自二苯甲基、甲氧苄基或对硝基苄基；　Ｒ２和Ｒ３代表相同的或不同的基团，选自Ｈ、卤素分子或酰胺基 团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王树鹏，于志海，李保勇，董廷华，吴柯，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]