4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐：用途、合成方法以及药物组合物技术

本发明专利技术申请涉及４－［（３－氟苯氧基）苯基甲基］哌啶甲磺酸盐（式Ⅰ）、它的合成及其在制备治疗和／或预防由５－羟色胺和／或去甲肾上腺素介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。本发明专利技术还涉及包含所述４－［（３－氟苯氧基）苯基甲基］哌啶甲磺酸盐的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利申请涉及4-哌啶盐、其用途、合成 方法以及含有所述4-哌啶盐的药物组合物。
技术介绍
近年来，诸如氟西汀、西酞普兰、舍曲林或帕罗西汀的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)已用于治疗抑郁症及其它中枢神经系 统病症。这些化合物的潜在的治疗应用是治疗神经性贪食症、酒精瘾、 焦虑、强迫症、抑郁症、恐慌、疼痛、月经前期综合征和社交恐怖症以 及预防偏头痛(migraine prophylaxis)。另 一方面，已提出二元5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI) 在治疗抑郁症中比先前可用的药物具有更高的效率和/或更快速的起效。以FAES S.A.为代表的专利US 6,518,284 B2和专利申请EP1002794 描述了具有以下通式的4位取代的哌啶及其与无机酸和有机酸形成的药 物可接受的盐其中R!和R2是未取代的芳基自由基或由以下基团单取代的或多取代的芳基自由基卤素(氟、氯、溴、碘)、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲氧基、 三氟曱基、苯曱酰基、苯基、硝基、氨基、氨基烷基、氨基芳基和羰基 氨基。所述化合物净皮描述为治疗诸如以下中枢神经系统病症的优异的活 性物质神经性贪食症、强迫症、酒精瘾、焦虑、恐慌、疼痛、月经前期综合征、社交恐怖症、预防偏头痛以及，特别地，抑郁症。US 6,518,284 B2和EP1002794还描述了所述化合物与无机酸和有机酸形成的药物可接 受的盐的合成与用途，所述无机酸如盐酸、氬溴酸、硝酸、硫酸和磷酸； 所述有机酸如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、对曱苯石黄酸和曱 磺酸。在US 6,518,284 B2和EP1002794中公开了大量所述化合物的盐。 Artaiz， I.; Zazpe， A.; I皿erdrity, A.; del Olmo, E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J.A.; Castro， E.; Pena, R.; Labeaga， L.; Pazos， A. 和 Oijales, A.， 尸^c/zo; /2awmco/ogv, 2005， 182(3)， 400-413描述了(5>4-哌啶，也被称为F-98214-TA,作为抗抑郁剂的生物化学测试、电 生理学测试和行为测试。0S>4-哌啶(5)-4-哌咬抑制5-HT和NE被吸收至大鼠的 脑突触小体中(分别地，IC50= 1.9和11.2 nM)并降低中缝背核5-羟色胺能 神经元的电活动(EDs。 530.3 /ig/kg)。在小鼠的急性行为测试中，口服的 0S)-4-哌啶增强由5-羟基色氨酸(5-HTP)诱导的综 合征，对抗由高剂量的阿朴吗啡引起的 体温降低并降低悬尾试验中的不动性(MED = 10 mg/kg)。 (5>4-哌啶还降低小鼠与大鼠在强迫游泳试验中 的不动性(30 mg/kg， p.o.)。 (5>4-哌啶的慢性给药 (14天，30mgkg(-l)天(-l),p.o.)减弱由大鼠的嗅球切除导致的功能亢进， 证实其类似抗抑郁剂的特性。相同的给药方案显著增加大鼠中的群体接 触时间。所述文献还证明了(5)-4-哌啶比氟西汀、 文4立法辛和地昔帕明更有效。5由上文看来，GS)-4-哌啶似乎是优越的5-羟色 胺(5-HT)和去曱肾上腺素(NE)再摄取抑制剂并因此能够用于治疗相关的 疾病和疾病状态。然而，(5)-4-哌啶和(i0-4-哌啶及其外消旋混合物或其已知的衍生物，即它们的硫 酸盐，不适于制备药物组合物。如US 6，518，284 B2和EP1002794所提及 的，4-哌啶是不溶于水且不能配制为固体组合物 的油状物。4-哌咬硫酸盐是低熔点(72。C至76°C) 的固体。因为熔点会由于添加剂或赋形剂的存在而降低，因此当制备药 物组合物时，低熔点可能是显著的缺陷。此外，已发现得到的4-哌咬硫酸盐带有不定量的水。因此，目前亟需提供稳定且易于处理的形式的4-哌咬衍生物。专利技术概述在本专利技术者正在进行的研究成果中，已发现4-哌啶的曱磺酸盐对于制备药物组合物具有优越的性质。因此，根据第 一方面，本专利技术涉及式I的4-哌啶曱磺酸盐、它 的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。所述化合物将^L称为 "式I化合物"。<formula>formula see original document page 6</formula>I根据另一方面，本专利技术涉及合成式I化合物、它的对映异构体或其混 合物、或其前药或溶剂合物的方法。#>据另一方面，本专利技术涉及含有式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物以及至少一种药物可接受的载体的药物组合 物。根据另一方面，本专利技术涉及用作药物的式I化合物、它的对映异构体 或其混合物、或其前药或溶剂合物。根据另 一方面，本专利技术涉及式I化合物、它的对映异构体或其混合物、 或其前药或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防5-羟色胺和/或去曱肾上 ^^素介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。专利技术详述定义属于式I化合物的前药的任何化合物均在本专利技术的范围内。术语 "前药"以其最宽泛的含义使用并且包括在体内转化为本专利技术化合物 的那些衍生物。这样的衍生物易于被本领域技术人员想到，并且，取 决于存在于分子中的官能团，其包括但不限于以下的本专利技术化合物的衍生物氨基曱酸酯和酰胺。制备给定的行动化合物(actingcompound) 的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术人员公知的，并且能够在 l列:i口 Krogsgaard國Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery (药物 设计与发现教科书)"Taylor & Francis (April 2002)中找到。特別有利的衍 生物或前药是以下化合物当将这样的化合物对患者给药(例如，通过 使口服给药的化合物能够更容易地被血液吸收)时，增加本专利技术的化合 物的生物利用度的化合物；或者相对于母体物质，增强母体化合物至 生物隔室C例如，脑或淋巴系统)的输送的化合物。本专利技术的化合物可以是晶体形式，无论是否溶剂化，所述两种形 式均在本专利技术的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。合适的溶剂合 物是药物可接受的溶剂合物。在具体的实施方案中，所述溶剂合物是水 合物。式I化合物、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物优选 基本上纯的形式。基本上纯的形式意指具有排除了诸如载体的常规药物 添加剂的药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下视为 有毒性的材料。药物的纯度水平优选50%以上，更优选70%以上，最优选90%以上。在优选的实施方案中，式(I)化合物、或其溶剂合物或前药的纯度水平为95%以上。 式I化合物如上所述，本专利技术的主要方面是式I的4- 哌啶曱磺酸盐、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。<formula>formula see original document page 8</formula>与4-哌啶的其它盐相比，式I化合物具有令 人惊讶的高熔点。4-哌啶的对映异构体的混合物 的曱磺酸盐的熔点为158°C至161°C的熔点，以及(5>4-哌啶曱磺酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的４－［（３－氟苯氧基）苯基甲基］哌啶甲磺酸盐、它的对映异构体或其混合物、或其前药或溶剂合物。　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥瑞里奥奥加莱斯瓦纳罗，拉蒙莫斯奎拉帕斯特塔纳，玛卡门布马杜澜，安东尼奥多拉多阿瓦洛，贡扎罗卡纳尔默里，马拉维拉斯博戴尔马丁，
申请(专利权)人：费斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]