N-氨基甲酰甲基-4(R)-苯基-2-吡咯烷酮的制备方法及药物用途技术

本发明专利技术涉及具有药用价值的Ｎ－氨基甲酰甲基－４－苯基－２－吡咯烷酮的Ｒ－对映异构体（Ｒ－卡非多）。其制备方法包括通过在强碱存在下用溴代乙酸乙酯对４（Ｒ）－苯基－２－吡咯烷酮进行Ｎ－烷化，并用氨对中间体Ｎ－乙氧基羰基甲基－４（Ｒ）－芳基－２－吡咯烷酮进行处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-氨基甲酰甲基-4(W)-苯基-2-吡咯垸酮的制备方法及药物用途
技术介绍
本专利技术涉及N-氨基甲酰甲基-4-芳基-2-吡咯垸酮的生物活性i -对 映异构体的发现及其制备的简易有效方法。已知人类在紧张状态或心理情感紧张的情况下表现出失去理智或 不适当的行为、智能紊乱、衰退的反应速度和错误决定增多等。因而， 发现减轻或预防紧张因素的影响的药物非常重要。为此，应用了益智 药物GABA衍生物Phenibut和巴氯芬(Baclofen),尽管应用它们后 会有睡意、沮丧、头晕、减弱的精神运动反应等。与GABA衍生物相比，另一试剂广泛用于该目的。N-氨基甲酰甲 基-4-芳基-2-吡咯烷酮(卡非多(Carphedon) , INN)可被认为是更加有前 景的心理刺激剂，这是由于其副作用较弱。卡非多的和S-对映异构形式以及它们的药物性能还不知道。只 有外消旋卡非多的药物性能在今天得以公布，没有数据涉及其单独的 i -和S-对映异构体的药物性能的可能差异。这一高度重要信息的缺失 也使得不能充分评价己经用于医药的卡非多的实际药物潜能，这是由 于实际上它是i -和^-对映异构体的混合物，而这两种对映异构体可能 表现出不同的药物性能。在本专利技术中，我们已经开发出制备纯/ -和S-卡非多的方法，并且 出乎意料的发现W-卡非多作为抗抑郁药、止痛药、肌肉弛缓药和心理 刺激化合物比外消旋卡非多或6"-卡非多更为有效
技术实现思路
本专利技术涉及4-苯基-l-吡咯垸乙酰胺的l对映异构体。更具体的， 本专利技术涉及下式所示的N-氨基甲酰甲基-4("-苯基-2-吡咯烷酮CONH2一种具有药用价值的新的化合物及其制备方法c具体实施例方式正如我们所发现的，i -卡非多4与S-卡非多4a的制备方法相同， 可通过下述方法容易的实现在强碱存在下用溴代乙酸乙酯(2)对市 售的4(i )-苯基-2-吡咯烷酮(1)或4(5)-苯基-2-吡咯浣酮(la)进行N-垸化，随后用氨处理将中间体2-吡咯烷酮3和3a中的乙氧基羰基转 化成氨基甲酰官能。<formula>formula see original document page 4</formula>下述实施例说明本专利技术的合成部分。N-氨基甲酰甲基-4(及)-苯基-2-吡咯烷酮(4)将4("-苯基-2-吡咯垸酮(1) (345 mg, 2.14 mM)在1,4-二恶烷(30 ml)中的溶液加到氢化钠 (56 mg, 2.35 mM)在1,4-二恶烷(30 ml)中的悬浮液中。将该混合物在 80-90。C加热30 min，然后冷却至室温。加入溴代乙酸乙酯(393 mg, 2.37 mM)，并使该反应混合物在110-120°C回流6小时。将得到的混合 物减压浓縮。残留物通过柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯-己烷混合物1:1 纯化，得到N-乙氧基羰基甲基-4(i )-苯基-2-吡咯垸酮(3) (338 mg， 64%)。 D20= +4.6。(c=3, MeOH). !H NMR (CDC13), S: 1.28 (3H, t， CH2ffl3); 2.59 (1H， d, d, 3-CH2); 2.87 (1H, d, d， 3-CH2); 3.54 (1H, t, 5-CH2); 3.64 (1H,五重峰，4-CH); 3.83 (1H， t， 5-CH2); 4.11 (2H, s, NCH2CO); 4.20 (2H, q, ￡H2CH3); 7.20-7.39 (5H, m, C6H5)。将N-乙氧基羰基甲基-4(/ )-苯基-2-吡咯烷酮(3) (250 mg， 1.01 mM) 在甲醇(30 ml)中的溶液用氨气流饱和5小时。将反应混合物减压浓 縮并将残留物通过柱色谱法用乙酸乙酯-己烷混合物1:1在硅胶上纯化 得到N-氨基甲酰甲基-4(W)-苯基-2-吡咯垸酮(4a) (187 mg, 85%)。 M.p. 107.5-108 °C. D20 = +8.5° (c=3, MeOH). ^ NMR (CDC13)， 5: 2.61 (IH， d， d, 3-CH2); 2.87 (IH， d, d, 3-CH2); 3.54 (1H, t, 5-CH2); 3.66 (1H,五重 峰，4-CH); 3.89 (1H， t, 5-CH2); 4.00 (2H， s, NCH2CO); 5.68和6.21 (1H和 1H, br.s和br.s,丽2); 7.20-7.40 (5H， m， C6H5)。N-氨基甲酰甲基-4(S)-苯基-2-吡咯烷酮(4a)用4(5)-苯基-2-吡咯 烷酮(la)取代实施例1中的吡咯烷酮l。得到S-对映异构体N-氨基甲 酰甲基-4(5>苯基-2-吡咯垸酮(4a)。 D2() = -8.3° (c=3, MeOH). 1H NMR (CDC13), S: 2.61 (IH， d， d， 3-CH2); 2.87 (1H, d, d, 3-CH2); 3.54 (IH， t， 5-CH2); 3.66 (1H,五重峰，4-CH); 3.89 (1H， t, 5-CH2); 4.00 (2H, s, NCH2CO); 5.68和6.21 (1H和1H, br.s和br.s, NH2); 7.20-7.40 (5H, m,C6H5)。根据本专利技术，我们进行了 N-氨基甲酰甲基-4-芳基-2-吡咯烷酮的 i -和S-对映异构体在用作抗抑郁药、肌肉弛缓药、运动活性调节剂和 止痛药活性的比较研究，并与那些外消旋体(卡非多)进行了比较(表 1-3)。我们意外的发现，与&卡非多相比，7 -卡非多具有更加显著的预 期药物性能。使用标准Porsolt强迫游泳测试(FST)，表1的数据证实了卡非多的 i -对映异构体的卓越抗抑郁药活性。用W-卡非多1进行前处理后，那 些动物没有一刻静止不动。还有，在用外消旋卡非多处理动物的情况 下，静止不动的时间明显较短。与此相反，在对照组和S-卡非多组的 小鼠证实FST测试条件的特征行为表现为静止不动来响应紧张因子。在标准开放实地测试(standard open field test)中表征小鼠运动活性 的实验得到了 W-卡非多与S-卡非多和外消旋体相比较的相似优势(表 2)。在/ -卡非多的情况下，腹腔给药(！》.administration)等于50 mg/kg 剂量的试验化合物引起动物活性延长且稳定的增加，在120 min观测期 结束时其活性是6"-卡非多1所引起活性的大约2倍。表3中的数据显示试验化合物达到相同肌肉弛缓活性和止痛效果 时，使用的^卡非多的剂量小于&卡非多。表1根据Porsolt"虽迫游泳测试(FST)的试验化合物的抗抑郁药性能"<table>table see original document page 6</column></row><table>* R.D.Porsolt等人，Arch. Intern. Pharmacodynamic, 1977, vol, 229， p. 327-336**测试前1小时将化合物腹腔给药至雄性ICR小鼠，剂量为100 mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有亲神经活性的Ｎ－氨基甲酰甲基－４（Ｒ）－苯基－２－吡咯烷酮（Ⅰ）：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中＊表示手性碳原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G魏因贝格，M沃罗纳，L兹韦金尼斯，A切尔诺布罗维基斯，I卡尔温什，L卡林纳，M丹布罗瓦，
申请(专利权)人：奥兰珐姆股份公司，
类型：发明
国别省市：LV[拉脱维亚]