度洛西汀HCI多晶型物制造技术

提供粒料度洛西汀盐酸盐的晶形，度洛西汀盐酸盐的晶形的药物组合物，以及制备度洛西汀盐酸盐的晶形的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】度洛西汀HC1多晶型物相关申请的交叉引用 本申请要求了 2006年5月23日提交的下列美国临时专利申请No: 60/808,094的权益，它的内容被引入这里供参考。本专利技术的领域 本专利技术涉及度洛西汀HC1的固态和它们的制备方法。本专利技术的背景度洛西汀是神经传递质血清素和去甲肾上腺素的双再摄取抑制剂， 并且已经发现可用于应激性尿失禁(SUI)，抑郁症，和疼痛发作的医治。同质多晶型现象，不同晶形的存在，是一些分子和分子配合物的性 能。单种分子，象度洛西汀HCl,可以导致得到具有不同的晶体结构和 物理性能如熔点、X射线衍射图、红外吸收指印图和固态NMR谙的各 种晶形。 一种晶形可以导致与另一个晶形的热行为不同的热行为。热行 为能够通过诸如已经用于鉴别多晶型物的毛细管法熔点，热重分析 ("TGA")，和差示扫描量热法("DSC")的技术在实验室中测量。不同晶形的物理性能上的差异是从本体固体中相邻分子或配合物 的取向和分子间相互作用产生的。因此，多晶型物是有共同的分子式但 具有不同的有利物理性能(与相同化合物或配合物的其它晶形相比)的不 同固体。药物化合物的最重要的物理性能中的 一种是它们在水溶液中的溶 解度，尤其它们在患者的胃液中的溶解度。例如，当经由胃肠道途径的 吸收是緩慢的时，常常希望对于患者的胃部或肠中的各种条件表现不稳 定的药物慢慢地溶解，以使得它在有害的环境中不聚集。相同药物化合 物的不同晶形或多晶型物能够和据报道具有不同的水溶液溶解度。度洛西汀HC1的合成方法已公开在美国专利No.5,362，886中。度洛 西汀HC1以CYMBALTA⑧商购。US2006/0270859 ，通常方式转让的申请，重复了 US专利 No.5,362,886的方法并报道说该产物是度洛西汀HC1的无水多晶型物，表示为A晶型。这一晶型据报道通过在约9.6°， 13.9°, 18.1°， 18.9°, 20.9。和23.4。 20 ± 0.2。 26处的X射线粉末衍射峰来表征。A晶型的 XRD(X射线衍射)图在本申请的附图说明图1(湿)和2(干)中举例说明。US2006/0270859进一步公开度洛西汀HC1的两种形式，其中包括 指定为B晶型的晶形和无定形。该晶形据报道可通过从具有度洛西汀 HC1的溶液中蒸发甲醇来获得。该晶形据说通过在约11.1, 12.1, 14.9, 21.6和24.2 ± 0.2。20处的峰来表征。药物学上有用化合物的新多晶型物的发现为改进药物产品的性能 特征提供了新机会。它扩大了材料的全部用途，配方科学家能够设计具 有目标释放曲线或其它所需特性的药物的药物剂型。在现有技术中仍然 需要度洛西汀HC1的多晶型物。本专利技术的概述在一个实施方案中，本专利技术提供度洛西汀HC1溶剂化物。优选，该 度洛西汀HC1溶剂化物是丙酮溶剂化物。在另一个实施方案中，本专利技术提供结晶性度洛西汀HC1，它通过在 约10.5。， 16.70, 23.9°, 24.80,和27.7° 26 ± 0.2。 2e处的X射线粉末 衍射峰来表征。在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备以上度洛西汀HC1晶形的 方法，包括掺混度洛西汀，丙酮和HC1以获得度洛西汀HC1晶形，后者 通过在约10.5。, 16.70, 23.9。， 24.8。，和27,7° 20 ± 0.2。20处的X射 线粉末衍射峰来表征。另外地，该起始原料可以是度洛西汀的盐。在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备以在约9.6°, 13.9。， 18.1。， 18.9°， 20.9°和23.4。 29 ± 0.2° 20处的X射线粉末衍射峰为特征的度洛 西汀HC1晶形的方法，该方法包括干燥度洛西汀HC1晶形，后者以在约 10.5。， 16.7°， 23.9。， 24.8。,和27.7。 2e ± 0.2。 2e处的X射线粉末衍 射峰为特征。在另一个实施方案中，本专利技术提供包含度洛西汀HC1晶形的药物组 合物，该晶形以在约10.5。， 16.70， 23.9。， 24.8°,和27.7。 20 ± 0.2。 20 处的X射线粉末衍射峰为特征。附图的简述图1说明湿的度洛西汀HC1(由公开在US 5,362,886中的程序获得) 的粉末X射线衍射图。图2说明干燥的度洛西汀HC1 (由公开在US 5,362,886中的程序获 得)的粉末X射线衍射图。图3说明度洛西汀HC1晶型C的粉末X射线衍射图。图4说明通过千燥晶型C获得的度洛西汀HC1晶型A的粉末X射 线衍射图。本专利技术的详细说明 在这里使用的术语"无水"指含有不超过0.5wt。/。水/溶剂的度洛西 汀HC1。在这里使用的"溶剂化物"在含义上包括以大于约lwt。/。的水平引 入溶剂的任何晶形。在一个实施方案中，本专利技术提供度洛西汀HC1溶剂化物。优选，本专利技术的度洛西汀HC1是丙酮溶剂化物。在另一个实施方案中，本专利技术提供这里被定义为C晶型的结晶度洛 西汀HCl,它通过在约10.5°, 16.70， 23.90, 24.8。，和27.70 2e ± 0.2。 29处的X射线粉末衍射峰来表征。该晶形可以进一步通过X射线粉末衍射图案来表征，具有在约5.5。， 13.3。，和15.4。2e ± 0.2。2e处的峰，基本上如图3中所述。晶型C具有约9wt。/。的重量损失，由TGA测量。这对应于度洛西汀 HC1的丙酮溶剂化物。本专利技术进一步提供制备度洛西汀HC1晶形C的方法，该方法包括掺 混度洛西汀，丙酮和HC1而获得度洛西汀HC1。该度洛西汀起始原料能够作为碱或以其HC1盐形式被$I入反应中。 当该起始原料是度洛西汀HC1时，HC1的添加不是必需的。在一个实施方案中，度洛西汀在丙酮中的溶液与HC1掺混而获得固 体物，随后回收度洛西汀HC1晶形C。优选，溶液在搅拌的同时维持在大约室温。任选地，在将溶液与HC1掺混之前，溶液用度洛西汀HC1接种。优 选，度洛西汀HC1种子是A晶型或C晶型，最优选A晶型。 优选，在接种后，溶液进一步维持约5分钟-约1小时。优选，掺混的HC1是气态的。优选，HC1被鼓泡通入溶液中，直到获得约3-约5的pH为止。 优选，在将该溶液与HC1掺混之后，混合物进一步维持约5分钟-约30分钟。度洛西汀H C1晶形C可以通过现有技术中已知的任何方法如过滤来 回收。回收的晶体能够进一步洗涤。在另 一 个实施方案中，本专利技术提供制备度洛西汀HC1晶形A的方法， 包括干燥晶型C。本领域中的技术人员将会认识到，为了获得度洛西汀HC1晶形A所 需要的时间将根据，在众多因素中，所要干燥的湿度洛西汀HC1晶型C 的量和干燥温度来变化，并且通过拍取周期的XRD图来测定。优选地， 晶型C在约室温-约7(TC下，在低于约1大气压的压力下，更优选低于 约100毫米汞柱的压力下干燥。干燥所需要的时间优选是至少5分钟， 更优选约6小时。在另一个实施方案中，本专利技术提供包含度洛西汀HC1晶形C的药物 组合物。药物组合物可以制备为口服，胃肠外，直肠，透皮，面颊或鼻内途 径给药的药物。口服的合适形式包括药片，压缩或包衣药丸，糖衣丸， 小药袋，硬胶嚢或明胶胶囊，舌下含服的药片，糖浆剂，和悬浮液。肠 胃外投药的合适晶型包括水溶液或非水溶液或乳液，而对于直肠给药， 合适的给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
晶体度洛西汀ＨＣｌ溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S伊尼，T科尔泰，S沙巴特，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]