本发明专利技术涉及抑制香草素受体亚型１（ＶＲ１）受体的稠合化合物，公开了新的通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或前体药物（其中Ｘ↓［１］－Ｘ↓［５］、Ｒ↓［５］－Ｒ↓［８ｂ］、Ｚ↓［１］－Ｚ↓［２］和Ａｒ↓［１］为本文的定义）、使用这些化合物抑制哺乳动物ＶＲ１受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含所述化合物的药用组合物以及制备所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗香草素受体活性引起或加剧的疾病的式(I) 化合物、包含式(I)化合物的药用组合物。本专利技术化合物可用于治疗疼 痛、膀胱过度活动症、或尿失禁。
技术介绍
伤害感受器是被许多有害刺激(包括化学、机械、热和质子(pH〈6) 感觉)激活的初级感觉传入(C和AS纤维)神经元。亲脂性香草素(辣椒 素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为VR1)激活初级感觉纤维。 皮内给予辣椒素的特征是最初产生灼热感，然后是持续的痛觉缺失。椒素诱导性脱敏作用介导。因而，辣椒素的持久抗伤害效应促进临床 上使用辣椒素类似物作为止痛药。此外，辣才权素受体拮抗剂capsazepine 可以减少动物才莫型中炎症诱导性痛觉过l文。VR1受体还位于感觉传 入，它促使膀胱活动。已证实将辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后， 可改善失禁症状。VR1受体被称为有害刺激的"多型信号探测器"，因为它可被多种方式激活。受体通道被辣椒素和其它香草素激活，由此归为配体门离子通道。辣椒素的VR1受体激活作用可以被竟争性的VR1受体拮 抗剂capsazepine阻断。受体通道还可被质子激活。在弱酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对VR1受体的亲和力增加，而在pH〈6时，直接激活 所述通道。另外，当细胞膜温度达到43。C时，受体通道打开。因此在 没有配体下，热可以直接控制通道的开启。辣椒素类似物capsazepine 是辣椒素的竟争性拮抗剂，它阻断所述通道响应辣椒素、酸或热的激 活作用。所述通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和辆均通过通道孔 进入，导致细胞膜去极化。这种去极化作用增加了神经元兴奋性，导 致动作电位点燃，有害神经脉沖传递到脊髓。此外，外周末端的去极 化可能导致释放炎性肽(例如P物质和CGRP)，从而增强组织的外周 致敏作用。最近，两个研究小组报告了缺少VR1受体(VR1 (-A))的"敲出" 小鼠的产生方法。使用这些小鼠进行感觉神经元(背根神经节)的电生 理学研究，显示其对包括辣椒素、热和pH降低的有害刺激明显没有 反应。这些小鼠没有显示出任何明显的行为障碍症状，并且与野生型 小鼠相比，对急性无害的热刺激和机械刺激的响应也没有差别。VR1 (-A)小鼠对神经损伤诱导性机械或热的伤害感受的敏感性没有降低。 但是，VR1敲出小鼠对皮下辣椒素、酷热(50-55r)的有害影响不敏感， 并且在皮内给予角叉菜胶后没有形成热痛觉过敏。本专利技术化合物是新型VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛、膀胱过度 活动症或尿失禁。
技术实现思路
本专利技术公开了新型化合物、z使用这些化合物抑制哺乳动物VR1 受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含这些化合物的药用组合 物以及制备这些化合物的方法。更具体地讲，本专利技术涉及下式(I)化合 物或其药学上可"J妄受的盐或前体药物9<formula>formula see original document page 10</formula> —-不存在或为单键； X!为N或CI^;乂2为N或CR2; Xs为N、 NR3或CR3; X4为化学键、N或CR4; X5为N或C;前提条件是至少X!、 X2、 X3和X4之一为N; Z!为O、 NH或S; Z2为化学键、NH或O; An选自以下基团<formula>formula see original document page 10</formula>R!、 R3、 R5、 Re和R7各自独立选自氲、烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、曱酰基、甲酰基烷基、卣代 烷氧基、卣代烷基、卤代烷硫基、由素、羟基、羟基烷基、巯基、巯 基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RB0(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZaZbN)坑基、(ZAZBN)羰基、(ZAZsN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基叛基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、M 烷基、环烷基、环烷基烷基、曱酰基、曱酰基烷基、由代烷氧基、面 代烷基、由代烷硫基、面素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RbO(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZaZbN)坑基、(ZAZsN)烷基羰基、(ZaZbN)叛基、(ZAZBN)羰基烷基、 (ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(=NH)- 、 (ZAZBN)C(=NCN)NH-和 (ZAZBN)C(=NH)NH-; R&为氢或烷基；Rsb不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基 氧基、烷基磺酰氧基、卣素或羟基；R9、 R1()、 Ru和1112各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷 基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷tt、卤代烷基、 卤代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷 基、硝基、(CF3)2(HO)C- 、 RB(SO)2RAN- 、 RaO(SO)2- 、 RbO(SO)2- 、 ZAZBN-、 (ZAZsN)烷基、(ZaZbN)叛基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，前提条件是至少R9、 Ru)、 Rn或Ru之一不是氢，或者Ru)和Rn 与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基或杂环；Rn选自氬、烷基、芳基、杂芳基和卣素；IU为氢或烷基；RB为烷基、芳基或芳基烷基；前提条件是当Xs为N时，Rsb不存在。附图说明本专利技术将就附图作进一步介绍，其中图1显示实施例13A的化合物的差示扫描量热法(DSC)测试结果。图2显示实施例13A的化合物的X射线衍射(XRD)测试结果。图3显示实施例13B的化合物的DSC测试结果。图4显示实施例13B的化合物的XRD测试结果。图5显示实施例13C的化合物的DSC测试结果。图6显示实施例13C的化合物的XRD测试结果。图7显示实施例13D的化合物的DSC测试结果。图8显示实施例13D的化合物的XRD测试结果。具体实施方案(1)实施方案在主要实施方案中，公开了下式(I)化合物或其药学上可接受的盐 或前体药物—不存在或为单^:;&为N或CRs 乂2为N或CR2; X3为N、 NR3或CR3; X4为化学4建、N或CR4; Xs为N或C;12前提条件是至少X。 X2Z,为O、 NH或S; Z2为化学键、NH或O; Ar,选自以下基团乂3和父4之一为N;IV R3、 R5、 &和117各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备具有结构式（Ⅵ）的化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅵ） 其中，Ｒ↓［１］为氢或烷基，该方法包括以下所有步骤： （ａ）将２－烷基取代的３－硝基－苯胺（Ⅵａ）的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得到式（Ⅵｂ）化合物 ＊＊＊； （ｂ）将式（Ⅵｂ）化合物用氯甲酸烷基酯和碱处理，得到式（Ⅵｃ）化合物 ＊＊＊； （ｃ）将式（Ⅵｃ）化合物用氢气和钯碳在溶剂中处理，得到式（Ⅵｄ）化合物 ＊＊＊； （ｄ）将式（Ⅵｄ）化合物用式（Ⅵｅ）化合物在溶剂 中处理，得到式（Ⅵ）化合物 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A戈姆特赛安，EK贝博特，CH李，JR克尼，R施密德特，K卢金，G钱布尔尼尔，M苏，MR利纳，RD钦克，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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