本发明专利技术公开了一种N‑取代亚苄基吡咯烷二酮化合物及其制备方法和用途，所述N‑取代亚苄基吡咯烷二酮化合物的具有很高的抑制肿瘤细胞生长活性，尤其对血管表皮生长因子受体2亚型(VEGFR‑2)高表达的人结肠癌细胞(HCT116)的生长具有显著的抑制效果，其IC50值能达到5.93μM，而且对鸡胚的新生血管生成有明显的抑制效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及N-取代亚苄基吡咯烷二酮类化合物、合成及其抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)的用途。
技术介绍
肿瘤是机体在各种各样致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去了其对本身生长的正常调控，导致了其克隆性异常增生而形成的异常病变。恶性肿瘤已成为威胁人类健康的一大杀手，引起的死亡率仅次于心脑血管疾病。癌症晚期肿瘤细胞会发生转移，这是癌症致死的主要原因之一。目前认为肿瘤细胞转移主要从以下三种形式：第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通过淋巴循环系统，进而进入淋巴-血液循环系统形成转移灶；第三，直接从肿瘤母体脱落，进入周边组织。肿瘤的生长分为两个时期，一是无血管的缓慢生长期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能够为肿瘤的生长提供充足的养分供给，如果没有血管的生成，原生肿瘤一般不超过1-2mm，一旦肿瘤细胞生成血管，将发生肿瘤细胞的转移。也就是说肿瘤的生长离不开血管的新生及各种生长因子的刺激与释放，因而抑制肿瘤新生血管可能成为治疗肿瘤的一种有效方法。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤血管与淋巴管中发生增生起着重要作用。而VEGFR-2是引起有丝分裂，血管生成和VEGF渗透性增加最主要的传递者。血管内皮生长因子的高表达与实体肿瘤的形成及其转移密切相关，VEGF通过与血管内皮细胞膜上的特异性受体结合来激活信号传导的。研究已经证实VEGFR-2在肿瘤血管内皮细胞中有高表达，而在健康的成人身体内表达水平很低甚至不表达，可促进血管内皮细胞增殖、迁移及增加毛细血管通透性。肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂与肿瘤微血管的渗透性主要是通过VEGF与VEGFR-2的相互作用而发生的。因此，VEGF与VEGFR及其相关的下游信号通路可作为抗肿瘤药物作用的靶点。近十年来，此类抗肿瘤药物的开发已成为新药研发的一个热点，其中的代表药物贝伐单抗(bevacizumab，商品名：Avastin)已于2004年获美国FDA批准，用于转移性结肠癌患者的一线治疗。目前，处于临床期研究的有40多个化合物，寻找新型化学结构的抑制VEGFR-2-TKI的药物先导化合物是目前世界各大制药公司及科研院所的热门课题，尤其以吡咯烷二酮类化合物的研究最为深入。我们通过分子模型进行计算，设计合成了N-取代亚苄基吡咯烷二酮，通过优化取代基结构，希望能通过干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程寻找选择性较强、高效低毒的抗肿瘤小分子药物。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的技术方案是提供一类具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的N-取代亚苄基吡咯烷二酮新化合物及其制备方法及用途。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：本专利技术提供的一类N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物，具有如下结构I：优选的，所述R1为C1-C6直链烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、卤素、C6-C10芳基，C4-C10杂芳基，取代的C6-C10芳基或取代C4-C8杂芳基；所述的C6-C10芳基或C4-C10杂芳基被一个或多个以下基团取代：直链烷基、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-CO2R1、-C(O)NR1R1’、-OR1、-SR1，其中，R1和R1’为：H、C6-C14芳基或至多全卤代的C1-C10烷基。优选的，所述R2为C1-C6直链烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、卤素、各种氨基酸、C6-C10芳基，C4-C10杂芳基，取代的C6-C10芳基或取代C4-C8杂芳基；所述的C6-C10芳基或C4-C10杂芳基被一个或多个以下基团取代：直链烷基、卤素、-CN、-CF3、CHF2、-NO2、-CO2R1、-C(O)NR1R1’、-OR1、-SR1，其中，R1和R1’为：H、C6-C14芳基或至多全卤代的C1-C10烷基。优选的，所述N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物为以下77中的一种。一种N-取代亚苄基吡咯烷二酮的制备方法，包括以下步骤:(1)将顺丁烯二酸酐溶于有机溶剂1中，冰浴下搅拌，待顺丁烯二酸酐完全溶解后，将伯胺溶于有机溶剂1中，缓慢加入反应中，析出黄色固体，继续搅拌1h，冰浴冷却，过滤，洗净，得到N-取代苯基马来酰胺酸；(2)将马来酰胺酸溶于乙酸酐中，加入三乙胺，55-65℃油浴加热搅拌1h，冷却，加入等体积去离子水，静置过夜，析出黄色固体，过滤，洗净，得到N-取代苯基马来酰亚胺；(3)将N-取代马来酰亚胺溶解在有机溶剂2中，搅拌，待N-取代马来酰亚胺完全溶解后，加入添加剂，反应4-5分钟，迅速加入3-羧基苯甲醛，常温搅拌6h，析出白色固体，过滤，洗涤，得产物中间体5；(4)中间体与缩合剂溶解在有机溶剂3中，再加入DIEA，搅拌30min，缓慢加入胺或氨基酸酯的DCM溶液，室温搅拌4～10小时，反应完全后依次用稀盐酸、碱溶液洗涤反应液，再用无水硫酸钠干燥，柱层析分离或重结晶得目标产物。优选的，所述步骤(1)中有机溶剂1为甲醇、乙酸乙酯、乙酸酐、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜及其以上两种或多种溶剂的混合。优选的，所述步骤(3)中有机溶剂2为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或多种溶剂的混合。优选的，所述步骤(3)中添加剂为三苯基膦、醋酸钠、醋酸钾中的一种。优选的，所述所述步骤(4)中有机溶剂3为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种混合物。优选的，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、乙二胺、氢氧化钠、氢氧化锂、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或多种混合物。本专利技术还提供一种N-取代亚苄基吡咯烷二酮作为VEGFR-2的抑制剂的用途，特别是其在制备抗肿瘤药物中的用途所述的肿瘤包括但不限于：结肠癌、十二指肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经恶性肿瘤和血液恶性肿瘤。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物展示出很高的抑制肿瘤细胞生长活性，具有显著地抑制VEGFR-2和抗肿瘤活性的作用。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1：鸡胚筛选结果图，其中a为生理盐水组；b为苏尼替尼；c为化合物6；d为化合物7；e为化合物11；f为化合物12；g为化合物15；h为化合物19；i为化合物22；j为化合物28；k为化合物31；l为化合物32；m为化合物33；n为化合物35；o为化合物41；p为化合物43；q为化合物44；r为化合物46；s为化合物51。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑取代亚苄基吡咯烷二酮化合物，其特征在于，具有如下结构I：
【技术特征摘要】
1.一种N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物，其特征在于，具有如下结构I：2.如权利要求1所述的N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物，其特征在于，所述R1为C1-C6直链烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、卤素、C6-C10芳基，C4-C10杂芳基，取代的C6-C10芳基或取代C4-C8杂芳基；所述R2为C1-C6直链烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、卤素、各种氨基酸、C6-C10芳基，C4-C10杂芳基，取代的C6-C10芳基或取代C4-C8杂芳基；所述的C6-C10芳基或C4-C10杂芳基被一个或多个以下基团取代：直链烷基、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-CO2R1、-C(O)NR1R1’、-OR1、-SR1，其中，R1和R1’为：H、C6-C14芳基或至多全卤代的C1-C10烷基。3.如权利要求2所述的N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物，其特征在于，所述N-取代亚苄基吡咯烷二酮化合物为以下77中的一种。4.一种如权利要求1～3任一所述的N-取代亚苄基吡咯烷二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(1)将顺丁烯二酸酐溶于有机溶剂1中，冰浴下搅拌，待顺丁烯二酸酐完全溶解后，将伯胺溶于有机溶剂1中，缓慢加入反应中，析出黄色固体，继续搅拌1h，冰浴冷却，过滤，洗净，得到N-取代苯基马来酰胺酸；(2)将马来酰胺酸溶于乙酸酐中，加入三乙胺，55-65℃油浴加热搅拌1h，冷却，加入等体积去离子水，静置过夜，析出黄色固体，过滤，洗净，得到N-取代苯基马来酰亚胺；(3)将N-取代马来酰亚胺溶解在有机溶剂2中，搅拌，待N-取代马来酰亚胺完全溶解后，加入添加剂，反应4-5min，迅速加入3-羧基苯甲醛，常温搅拌6h，析出白色固体，过滤，洗涤，得...
【专利技术属性】
技术研发人员：金毅，林军，张继虹，肖传凡，蒋昆明，朱黎，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53
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