本发明专利技术涉及式（Ⅱ）和式（Ⅳ）的化合物的盐及用作一氧化氮合酶抑制剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制一氧化氮合酶的化合物的盐、它们的合成以及它们作 为治疗疾病的药物的应用。
技术介绍
一氧化氮(NO)参与许多生理过程的调节以及许多疾病的病理生理学。 在许多组织和细胞类型中，NO是通过NO合酶(NOS)的三种不同同工型 酶从L-精氨酸酶促合成的。这些同工型中的两种——内皮型NOS (eNOS) 和神经元型NOS (nNOS)以组成型方式表达且为钙/钙调蛋白依赖性的。 内皮型NOS由内皮细胞和其他细胞类型表达，并参与心血管的内环境稳定。 神经元型NOS组成性地存在于中枢神经系统和外周神经系统中，其中NO 作为神经递质。在正常生理条件下，响应细胞内钙浓度的提高，这些组成 型形式的NOS产生瞬间低水平NO。这些低水平的NO发挥作用以调节血 压、血小板粘附、肠胃活动、支气管肌紧张和神经传递。相反，第三种NOS同工型——诱导型NOS (iNOS)是实际上不依赖 钙的酶，其在静息细胞中不存在，但实际上，其在全部有核哺乳动物细胞 中响应诸如内毒素和/或细胞因子的剌激而快速表达。诱导型同工型既不受 到钙的剌激，也不被钙调蛋白拮抗剂所阻断。其含有几种紧密结合的辅因 子，包括FMN、 FAD和四氢生物蝶呤。在暴露于炎症细胞因子或脂多糖之 后，在实际上全部有核哺乳动物细胞中表达一氧化氮合酶的诱导型同工型 (NOS2或iNOS)。酶iNOS合酶是由130 kDa亚基构成的同型二聚体。每个亚基包含加氧酶结构域和还原酶结构域。重要的是，iNOS合酶的二聚化是酶活性所需的。 如果二聚化机制被破坏，则通过诱导型NOS酶的一氧化氮产生会被抑制。iNOS在巨噬细胞和肺上皮细胞中的存在是值得注意的。 一旦存在， iNOS就合成比组成性酶多100至1000倍的NO，并且长时间持续这样。 NO的这种过量产生和所得NO衍生的代谢物(例如过氧亚硝酸盐)引发促 成许多疾病、紊乱和病症的病理生理学的细胞毒性和组织损伤。由诱导型NOS产生的一氧化氮还参与炎性疾病的发病。在实验动物中， 脂多糖或肿瘤坏死因子a诱导的低血压能被NOS抑制剂逆转。导致细胞因 子诱导的低血压的情形包括感染性休克、血液透析和癌症患者中的白介素 治疗。已证明iNOS抑制剂有效治疗细胞因子诱导的低血压、炎性肠病、脑 缺血、骨关节炎、哮喘和神经病如糖尿病神经病变和疱疹后神经痛。另外，已证明位于发炎组织的大量一氧化氮诱导局部疼痛和增强中枢 与外周刺激。因为炎症应答所产生的一氧化氮被认为是由iNOS合成的，所 以抑制iNOS 二聚化在患者中产生预防性和治疗性的镇痛。因此，在其中过量产生一氧化氮是有害的情况下，找到iNOS的特异性 抑制剂以降低NO的产生会是有利的。然而，由于组成型NOS同工型发挥 的重要生理作用，因此iNOS的抑制对eNOS和nNOS活性产生尽可能最小 的影响是必要的。
技术实现思路
已经鉴定了抑制诱导型NOS合酶单体二聚化的新的化合物的盐及其药 物组合物，以及合成和使用所述盐的方法，其包括通过给药所述盐来在患 者中抑制或调节一氧化氮合成和/或降低一氧化氮水平的方法。由任意下列结构式的化合物形成所述盐，所述结构式被描述在美国申 请公布US2005/0116515A1中，本文整体引入其内容作为参考。一方面，本专利技术提供了式I的化合物的盐R _1-zR1 x人N9其中T、 V、 X和Y独立地选自CR4和N; Z选自CR3和N;W和ie独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、任选取代的烷氧基、 卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳院基、任选取代的烯基(alkene)、任选取代的炔 基(alkyne) 、 -((^(R1,12 、 -PCO),11)!^2^ 、 -SC^NHC,11 、-NS02N(R11)1112 、 -QCONHSCbR11 、、-翠，12 、 -nWxxomr1,13 、-r-R12、 -rC(0)N(R")R12 、-n(r")画[c(rWr12 、-N(R")S02R12 、 -S02N(R11)1112 -CH=NOR'' 、 -OR11 、 -S(O)t-R-n(r")c(0)or12、 -n(r")c(0)r12 -2 、 -[c(rWn(r")r12 、ii,12-CCOHCXR^R^r-NfR^R12 -NWHCXlOR'^r-L-R12、 -[c(rWl-r1,12和-[c(rWor11 、-N(Rn)C(0)N(R13)-r-R -NKR^qCO-L-CR11^12 、-L-C(0)N(R")R12;t是0至2的整数； r是0至5的整数；L选自任选取代的三元至七元碳环基、任选取代的三元至七元杂环基、 任选取代的六元芳基和任选取代的六元杂芳基；R3、 R4、 R10、 R14、 R15、 R16、 R"和R"独立地选自氢、卤素、任选取 代的垸基、任选取代的卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、 任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选 取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R11、 P^和R"独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、卤代垸基、卤 代烷氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-OR17、 -S(0)tR17、 -r-C(0)OR17 、 -r-N(R17)R18 、-r-N(R16)C(0)N(R17)R1K 、 -r-R17，P-r-N(R17)C(0)R18;或者R11或R12可以由选自的结构来限定； 其中U和V独立地是0至3的整数；且《和f选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选取代的低级垸基、任 选取代的低级垸氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代垸基; 或者X'和XZ可共同形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代 的环烷基或任选取代的杂环烷基。本专利技术还提供了式II的化合物的盐其中T、 V、 X和Y独立地选自CR4和N; Z选自CR3和N;W和W，独立地选自CH2、 CR7R8、 NR9、 O、 N(O)、 S(O)q和C(O); n、 m和p独立地是0至5的整数； q是0、 l或2;R3、 R4、 R10、 R14、 R15、 R16、 R"和R"独立地选自氢、卣素、任选取 代的垸基、任选取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的芳垸基、任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、 任选取代的炔基；或者R"和R"可共同形成羰基、任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者R"和R"可一起不存在，形成另外的键；R5、 R6、 R7、 RS和W独立地选自氢、卤素、任选取代的垸基、任选取 代的烷氧基、卤代烷基、卤代垸氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的烯基、任选取 代的炔基、-(0)N(RH)R12、 -P(0)2、匿S02NHC(0)R11、 -N(R")S02R12、 -S02N(R")R12、 -NS02N(R")R12、 -C(0)NHS02R'1 、 -CH=NOR"本文档来自技高网...
【技术保护点】
ｉＮＯＳ抑制剂的乙酸盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：BA考恩斯，P穆然安德烈斯，PE惠勒，TC加曼，MR赫伯特，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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