放射性标记的化合物制造技术

本发明专利技术提供了在哺乳动物中用作CH24H的定量成像的放射性标记物的放射性标记化合物。本发明专利技术的化合物是式(I)所代表的化合物，其中，每个符号如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的放射性标记的化合物，以及它们作为放射性示踪剂用于测定胆固醇24-羟化酶(在本说明书中，有时缩写为“CH24H”)酶配体在CH24H酶的结合占有率的用途，或用于诊断成像的用途。(本专利技术的背景)非侵害性的核成像技术可用于获得关于各种活体的生理学和生物化学的基本和诊断信息，包括实验动物、正常人和病人。这些技术依赖于使用精密的成像仪器，这种成像仪器能够检测从给予这种活体的放射性示踪剂中发射出的辐射。可以重建所获得的信息，提供能够展现放射性示踪剂随着时间推移的分配状况的平面和层析图像。使用恰当设计的放射性示踪剂，可以产生图像，这种图像包含患者的结构、功能和最重要的生理学和生物化学的信息。用其它方式不能获得大部分这种信息。对这些研究中使用的放射性示踪剂进行设计，使它们具有限定的体内性能，用于测定患者的生理学或生物化学的具体信息，或各种疾病或药物对于患者的生理学或生物化学所具有的影响。目前，放射性示踪剂适合于获得心脏功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、脑血流量、肿瘤造影、局部脑葡萄糖和氧代谢的有用信息。可以用正电子或γ辐射放射性核素来标记化合物。为了成像，最普遍使用的正电子发射(PET)放射性核素是11C、18F、15O和13N，所有这些都是制得的促进剂，并且分别具有20、110、2和10分钟的半衰期。由于这些的半衰期非常短，所以，它们仅仅在具有加速器的研究机构的制备现场或它们的非常近的地方中使用，由此限制了它们的使用。一些γ辐射放射性示踪剂是合适的放射性示踪剂，它们基本上可以在美国的任一医院以及世界上的大部分医院使用。最广泛使用的是99mTC、201Tl和123I。在最近的二十年，核医学研究的一个最活跃的领域已经研发了受体成像放射性示踪剂。这些示踪物与选择性的受体和神经受体高亲合性和特异性地结合。成功的实例包括使下列受体或转运体系统成像的放射性示踪剂∶雌激素、毒蕈碱、血清素、多巴胺、阿片剂、神经肽-Y、大麻素-1和神经激肽-1。阿尔茨海默氏病是渐进性的神经变性疾病，其特征为：淀粉样蛋白β蛋白(Aβ)的沉积、磷酸化的tau在神经细胞中的累积(神经纤维缠结)和神经细胞死亡。近年来，由于老龄化问题，阿尔茨海默氏病患者的数量增加，但迄今为止，还没有形成有效的治疗方法。在医疗实践中，目前使用的阿尔茨海默氏病的治疗药物主要是乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。尽管AchE抑制剂能够提供一定水平的效果，但由于使用它们是为了补充所减少的乙酰胆碱，所以，AchE抑制剂的治疗仅仅是症状性治疗。由此，强烈地需要迅速研发基本的治疗和预防药物。已经清楚的是，控制胆固醇代谢的载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)的等位基因ε4的存在，是阿尔茨海默氏病的强烈危险因素(Science,vol.261,921-923,1993)。在这个发现之后，已经证明了在控制胆固醇代谢的蛋白的表达中起作用的多基因多态性与阿尔茨海默氏病的发作频率之间的相关性，这表明了胆固醇代谢和阿尔茨海默氏病之间的相关性(Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003；Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003)。此外，据报道，特异性地在脑部表达的胆固醇氧化酶Cyp46(与“胆固醇24-羟化酶(CH24H)”相同)的基因中的多态性是阿尔茨海默氏病的危险因素(Neurosci.Lett.,vol.328,pages9-12,2002)。此外，据报道，在阿尔茨海默氏病患者中，Cyp46(CH24H)在沉淀的淀粉样蛋白的附近表达(J.Biol.Chem.，vol.279，34674-34681页，2004)，其代谢物24S-羟基胆固醇(24-HC)在阿尔茨海默氏病患者的脑脊髓液(CSF)中增加(Neurosci.Lett.，vol.324，83-85页，2002；Neurosci.Lett.，vol.397，83-87页，2006)，24-HC诱导SH-SY5Y细胞(它是人类成神经细胞系)的细胞死亡(BrainRes.，vol.818，171-175页，1999)，并且外侧脑室注入24-HC的大鼠出现短时记忆削弱，这是在阿尔茨海默氏病中普遍观察到的现象，说明海马神经元被24-HC损伤(Neuroscience，vol.164，398-403页，2009)。这些发现表明，Cyp46(CH24H)与阿尔茨海默氏病的病变强烈相关。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(即，Cyp46(CH24H)抑制剂)，通过降低脑内24-HC，能够抑制在阿尔茨海默氏病中所观察到的神经元的细胞死亡、Aβ的增加、脑内炎症，等等，并且有希望作为治疗或预防药物，不但改善症状，而且抑制进展。此外，据报道，在小鼠中，临床上用作阿尔茨海默氏病的治疗药物的AchE抑制剂，对于Aβ诱导的记忆障碍具有改善效果(BritishJournalofPharmacology，vol.149，998-1012页，2006)。由此，Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为阿尔茨海默氏病的新的治疗或预防药物。作为阿尔茨海默氏病的临床前阶段的概念，已经提出了轻微的认知损害，据报道，大约一半的这种障碍将来会发展为阿尔茨海默氏病。近年来，据报道，24-HC不但在阿尔茨海默氏病患者中增加，而且在轻微认知损害的患者的CSF中也增加(Neurosci.Lett.，vol.397，83-87页，2006)。这个发现说明，Cyp46(CH24H)与轻微的认知损害的病变有关，因此，Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为阿尔茨海默氏病的新的治疗药物，或预防发展为阿尔茨海默氏病的药物。此外，近年来，据报道，在自身免疫脑脊髓炎模型(autoimmuneencephalomyelitismodel)(它是多发性硬化的动物模型，多发性硬化是中枢神经系统中的一种脱髓鞘疾病(demyelinationdiseases))中，在出现症状之前，血液中的24-HC增加(J.Neurosci.Res.，vol.85，1499-1505页，2007)。多发性硬化通常在大约30岁的年轻人中形成，几乎不在60年或60年以上的老年人中形成。据报道，在年龄21到50岁的多发性硬化患者中，血液中的24-HC增加(Neurosci.Lett.，vol.331，163-166页，2002)。这些发现说明，Cyp46(CH24H)与多发性硬化的病变有关，因此，Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为多发性硬化的新的治疗或预防药物。外伤性的脑损伤(在本说明书中，还称为TBI)是对人身健康具有非常有害影响的病症，还没有形成有效的治疗方法。在TBI的组织损伤之后的恢复过程中，神经元细胞膜的再建和脑内胆固醇的分配以及胶质细胞的生长被激活(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.102，8333-8338页，2005)。据报道，在大鼠TBI模型中，创伤之后Cyp46(CH24H)的表达增加(J.Neurotrauma，vol.25，1087-1098页，2008)。此外，还据报道，24-HC对神经元的细胞有害(BrainRes.，vol.818，171-175页，1999)。因此，Cyp本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所代表的化合物∶其中R1是(1)被1至3个放射性标记的卤素原子取代的3至8元单环非芳香杂环基团，或(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)被1至3个放射性标记的卤素原子取代的C1‑6烷基，和(b)放射性标记的C1‑6烷基，并且任选进一步被选自下列的取代基取代：(c)被1至3个卤素原子取代的C1‑6烷基，(d)任选被C6‑14芳基取代的C1‑6烷基，其中，C6‑14芳基任选被1至3个卤素原子取代，(e)C3‑8环烷基，和(f)3至8元单环非芳香杂环基团；R2是(1)任选被1至3个卤素原子取代的C6‑14芳基，或(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)C1‑6烷基，和(c)C3‑8环烷基；X1是CH或N；环A是或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.09 US 62/009,5261.式(I)所代表的化合物∶其中R1是(1)被1至3个放射性标记的卤素原子取代的3至8元单环非芳香杂环基团，或(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)被1至3个放射性标记的卤素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性标记的C1-6烷基，并且任选进一步被选自下列的取代基取代：(c)被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(d)任选被C6-14芳基取代的C1-6烷基，其中，C6-14芳基任选被1至3个卤素原子取代，(e)C3-8环烷基，和(f)3至8元单环非芳香杂环基团；R2是(1)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，或(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：(a)卤素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C3-8环烷基；X1是CH或N；环A是或其盐。2.权利要求1的化合物或盐，其中R1是(1)被一个放射性标记的卤素原子取代的3至8元单环非芳香杂环基团，或(2)被一个选自下列的取代基取代的氨基：(a)被一个放射性标记的卤素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性标记的C1-6烷基，并且进一步被一个选自下列的取代基取代：(c)任选被C6-14芳基取代的C1-6烷基，其中，C6-14芳基任选被1至3个卤素原子取代，(d)C3-8环烷基，和(e)3至8元单环非芳香杂环基团。3.权利要求1的化合物或盐，其中，R1是被一个放射性标记的卤素原子取代的3至8元单环非芳香杂环基团。4.权利要求1的化合物或盐，其中，R1是(1)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个被1至3个放射性标记的卤素原子取代，或(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)被1至3个放射性标记的卤素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性标记的C1-6烷基，并且任选进一步被选自下列的取代基取代：(c)被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(d)任选被苯基取代的C1-6烷基，其中，苯基任选被1至3个卤素原子取代，(e)C3-8环烷基，(f)四氢吡喃基，和(g)四氢呋喃基；R2是(1)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或(2)吡唑基或噻唑基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(a)卤素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C3-8环烷基；X1是CH或N；环A是5.权利要求1的化合物或盐，其中，R1是(1)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个被一个放射性标记的卤素原子取代，或(2)被一个选自下列的取代基取代的氨基：(a)被一个放射性标记的卤素原子取代的C1-6烷基，和(b)放射性标记的C1-6烷基，并且进一步被一个选自下列的取代基取代：(c)任选被苯基取代的C1-6烷基，其中，苯基任选被1至3个卤素原子取代，(d)C3-8环烷基，(e)四氢吡喃基，和(f)四氢呋喃基；R2是(1)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或(2)吡唑基或噻唑基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(a)卤素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C3-8环烷基；X1是CH或N；环A是6.权利要求1的化合物或盐，其中，R1是氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个被一个放射性标记的卤素原子取代；R2是(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：小池竜树，池田周平，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP