3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物及其制备方法和应用。实验结果表明在12.5μM浓度下化合物I-1在细胞水平对激活蛋白AP-1表达的抑制率达85％。因此，本发明专利技术提供的3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物可以有效抑制激活蛋白AP-1的表达，可以用于治疗以AP-1为靶点的相关疾病，包括类风湿性关节炎、基于Cx31靶点的银屑病或变异性红斑角化病等皮肤病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药学领域，具体地，涉及3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
转录激活蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)是1987年发现的关键转录因子[LeeW,HaslingerA,KarinM,etal.ActivationoftranscriptionbytwofactorsthatbindpromoterandenhancersequencesofthehumanmetallothioneingeneandSV40[J].Nature,1987,325(6102):368-372]，是由Jun(v-Jun,c-Jun,JunB和JunD)、Fos(v-Fos,c-Fos,FosB,Fral和Fra2)、ATF(ATF2,ATF3/LRF1,B-ATF,JDP1和JDP2)以及MAF(c-Maf,MafB,MafA,MafG/F/K,和Nrl)蛋白家族成员构成[AngelP,KarinM.TheroleofJun,FosandtheAP-1complexincell-proliferationandtransformation[J].BiochimBiophysActa,1991,1072(2-3):129-157.]。其中Jun和Fos子族蛋白是主要的AP-1构成蛋白。Jun蛋白可以与fos蛋白形成异源二聚体也可与Jun蛋白形成同源二聚体，而AP-1就是由二聚体组成。AP-1以二聚体的形式结合在DNA结合位点上(结合序列为TGACTCA)，一般异源二聚体的结合力较强。他们的主要特征是二聚体高度保守的亮氨酸拉链(bZIP)DNA结合域。这个亮氨酸拉链是一个延伸的α螺旋结构基元，每一个蛋白的第七个氨基酸即亮氨酸处形成螺旋。α螺旋的羧基端对齐形成了平行的“卷曲螺旋”，然而氨基端的碱性特性与主要凹槽里的DNA有关。研究结果表明，AP-1调控着细胞增殖、分化、存活与凋亡以及癌变等重要的细胞生命过程。在生长细胞以及存在促细胞分裂素(表皮细胞生长因子、血清、血小板源性生长因子等)细胞中出现大量的AP-1的表达，而且研究发现在一些癌症细胞中存在大量的AP-1表达。AP-1能够与细胞周期蛋白D1启动子直接结合，来激活细胞周期蛋白，从而影响细胞的增殖。AP-1还与细胞的生存与凋亡有关。实验发现在淋巴细胞中除去增长因子时AP-1会诱导淋巴细胞凋亡。在乳腺退化的组织中会发现c-fos增多，说明AP-1具有诱导细胞凋亡的作用。AP-1与癌症的发生有着密切的关系。1982年,小鼠c-Fos蛋白质首次发现在Finkel-Biskis-Jinkins骨肉瘤病毒中作为病毒性癌基因蛋白v-Fos出现，并且显示出转换活动增加[ZenzR,EferlR,ScheineckerC,etal.Activatorprotein1(Fos/Jun)functionsininflammatoryboneandskindisease[J].ArthritisResTher,2008,10(1):201；ZenzR,WagnerEF.Junsignallingintheepidermis:Fromdevelopmentaldefectstopsoriasisandskintumors[J].IntJBiochemCellBiol,2006,38(7):1043-1049.]。其相关肿瘤发病区域涉及乳腺、卵巢、肝脏、皮肤、骨、肺、子宫内膜、结直肠等多个区域[VogtPK.Fortuitousconvergences:thebeginningsofJUN[J].NatRevCancer,2002,2(6):465-469.]。AP-1还参与免疫调节，在炎症过程中,先天的免疫细胞或自适应免疫系统被激活,以及各种不同的细胞因子和趋化因子,主要由AP-1和其他转录因子包括NF-κB，NFATs和STATs调控的。AP-1是一个促炎因子，可以直接调控细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-2、IFNγ等)的表达[KawasakiH,KomaiK,NakamuraM,etal.Humanwee1kinaseisdirectlytransactivatedbyandincreasedinassociationwithc-Fos/AP-1:rheumatoidsynovialcellsoverexpressingthesegenesgointoaberrantmitosis[J].Oncogene,2003,22(44):6839-6844.]，在免疫调节中起着关键的作用。免疫系统非正常激活如免疫细胞和蛋白攻击损害健康组织时，引起免疫细胞、免疫因子、组织破环酶等的过度生成而引发包括骨关节炎、牙周病风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、炎症性肠病、银屑病等疾病，而很多细胞因子基因都是由AP-1和NFAT组成的转录因子调控的。目前已有的AP-1抑制剂包括：SP100030及其类似物、SPC-839及其类似物、T5224及其类似物、天然产物[YeN,WildC,ShenQ,ZhouJ.SmallMoleculeInhibitorsTargetingActiveProtein1(AP-1)[J].JMedChem,2014,57,6930-6948]。进入临床研究的仅有T5224，目前已作为类风湿性关节炎药物进入临床II期研究。
技术实现思路
针对现有技术中对激活蛋白AP-1的研究较多，但是可用的AP-1抑制剂仍然短缺的现象。本专利技术以T5224为母体进行结构设计，提供具有新颖结构的、激活蛋白AP-1的抑制剂，以通过抑制AP-1蛋白为基础来治疗风湿性关节炎或皮肤病的药物。根据本专利技术的一方面，提供了一种3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物，其中，所述3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物的分子结构式为：其中，R1为氢、羟基、氘代羟基、氟、氯或溴；R2为C1-C12烷氧基、C3-C8环烷氧基、取代苯氧基、羟基或氘代羟基；R3为氢、羟基、氘代羟基、氟、氯或溴；R4为羟基、氘代羟基、C1-C12烷基胺基、双(C1-C12烷基)胺基、NH2、氘代NH2、或O-M+(其中M+为胺盐、钠、镁、钙离子)；R5为氢或氟；X为O、NH或N-OH；以及R6为C1-C12烷基。根据本专利技术的另一方面，还提供了3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物在制备用于治疗免疫介导的风湿性关节炎或连接蛋白CX31介导的皮肤病的AP-1抑制剂药物中的应用。在上述应用中，所述连接蛋白CX31介导的皮肤病包括可变性红斑皮肤角化病或银屑病。在上述应用中，所述AP-1抑制剂药物包含：所述3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物、所述3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。在上述应用中，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑(2‑((3‑氨基甲酰基‑4‑羟基)苄氧基)‑5‑(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物，其特征在于，所述3‑(2‑((3‑氨基甲酰基‑4‑羟基)苄氧基)‑5‑(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物的分子结构式为：其中，R1为氢、羟基、氘代羟基、氟、氯或溴；R2为C1‑C12烷氧基、C3‑C8环烷氧基、取代苯氧基、羟基或氘代羟基；R3为氢、羟基、氘代羟基、氟、氯或溴；R4为羟基、氘代羟基、C1‑C12烷基胺基、双(C1‑C12烷基)胺基、NH2、氘代NH2、或O‑M+(其中M+为胺盐、钠、镁、钙离子)；R5为氢或氟；X为O、NH或N‑OH；以及R6为C1‑C12烷基。

【技术特征摘要】
1.3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物，其特征在于，所述3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物的分子结构式为：其中，R1为氢、羟基、氘代羟基、氟、氯或溴；R2为C1-C12烷氧基、C3-C8环烷氧基、取代苯氧基、羟基或氘代羟基；R3为氢、羟基、氘代羟基、氟、氯或溴；R4为羟基、氘代羟基、C1-C12烷基胺基、双(C1-C12烷基)胺基、NH2、氘代NH2、或O-M+(其中M+为胺盐、钠、镁、钙离子)；R5为氢或氟；X为O、NH或N-OH；以及R6为C1-C12烷基。2.根据权利要求1所述的3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物在制备用于治疗免疫介导的风湿性关节炎或连接蛋白CX31介导的皮肤病的AP-1抑制剂药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述连接蛋白CX31介导的皮肤病包括可变性红斑皮肤角化病或银屑病。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述AP-1抑制剂药物包含：所述3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物、所述3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物在药学上可接受的盐、酯、水合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫强，赵佩佩，田新芳，刘慧娟，褚延军，杨丹，张雪，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12