一种制备4-炔丙基氮杂环丁-2-酮和4-联烯基氮杂环丁-2-酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备４－炔丙基氮杂环丁－２－酮和／或者４－联烯基氮杂环丁－２－酮的方法，以简单低廉的４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮和炔丙基卤代物为起始原料，能够简便高效得到４－炔丙基氮杂环丁－２－酮和／或者４－联烯基氮杂环丁－２－酮。本发明专利技术方法简便，易于操作。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4-炔丙基氮杂环丁-2-酮和4-联烯基氮杂环丁-2-酮的制备方法。
技术介绍
100多年前大量人死于传染病和伤口细菌感染，因为当时人们没有发现可以 抑制那些传染性病菌的药物。神奇的大自然在产生这些微生物的同时也秘密制备 了抵御它们的武器，等待着人类去发现。有趣的是这些恰恰是来源于他们自身， 这就是抗生素， 一类低分子量的微生物代谢产物，在低浓度时能抑制其他微生物 生长。然而上世纪四十年代以前抗生素的发展相当缓慢，可供选择的药物非常有 限，直至青霉素(P-内酰胺抗生素)出现拉开了抗生素研究的大幕。首先是弗莱 明于1929年发现青霉素，然后经生物学家和化学家的联合努力提炼出高纯度和 产量化的青霉素，开始了临床上应用，拯救了无数的生命。受青霉素巨大成功的 鼓舞，科研工作者们开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗 生素。在进入60年代后，人们从微生物中寻找新抗生素的速度明显放慢。与此同 时，在长期的使用中，人们发现细菌会逐渐产生抗药性，药品剂量随着时间逐年 增加，对于某些种类的细菌甚至完全失效，促使科学家寻找更高抗菌活性的化合 物。随着半合成青霉素的成功开发，人们生产和开发出了整整一个家族并可按常 规制造的半合成青霉素，如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨苄青霉素等不 同特点的抗生素，并在此基础上以扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药 物代谢动力学性质，增加药物稳定性等目的，成功地合成许多高活力的半合成头 孢菌素。在进行P-内酰胺抗生素的合成研究中，由于C4位的炔丙基和联烯基空间位 置的原因，这些不饱和底物有可能在亲电试剂的作用下形成C-N键关环得到碳青霉烯的核心骨架，从而合成不同的p-内酰胺抗生素。文献中合成4-炔丙基氮杂环丁-2-酮中间体的方法(如M. Shibasaki, A. Nishida, S. Ikegami,乂 C/ze附.Co附ww". 1982， 1324.)， 一般通过三丁基 联烯基锡与底物反应，但是锡试剂的毒性给反应的操作和工业化带来了极大的不 便。文献中另外一种合成4-炔丙基氮杂环丁-2-酮中间体的方法(J. Haruta， K. Nishi， K. Kikuchi， S. Matsuda， Y. Tamura, Y. Kita， 5w〃. 1989, 37,2338.)，主要是通过炔丙基格式试剂与底物，在无水无氧条件下反应，反应中用 到的金属试剂炔丙基格式试剂的不稳定性给操作带来极大不便，不利于反应的工 业化应用。另外，如果要得到非末端的的炔基产物，则通常需要在末端炔基的基础上继 续衍生化，如通过Sonagashina偶联引入苯基，这种方法增加了反应步骤，也限 制了该方法的应用。OTBSPdCI2(PPh3)2/Cul/NEt3 -NH iodobenzene文献中合成4-联烯基氮杂环丁-2-酮中间体的方法(如J. S. Prasad, L. S. Liebeskind, r欲fl/ Mraw1988, "， 4257.)， 一般都是通过先合成4-炔丙基氮杂 环丁-2-酮中间体，然后再进一步使用路易斯酸催化，重排得到4-联烯基氮杂环 丁-2-酮产物，这种方法比较繁琐，操作步骤多，而且条件比较苛刻，不利于工业化应用。由于上述方法具有操作复杂，不利于工业化的缺点，因此，需要发展更简便， 更简洁的实验方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种方法合成P-内酰胺抗生素的关键中间体4-炔丙基 氮杂环丁-2-酮和/或者4-联烯基氮杂环丁-2-酮。本专利技术目的是提供一种简单和高效制备4-炔丙基氮杂环丁-2-酮和4-联烯基 氮杂环丁-2-酮的方法，以简单低廉的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮和炔丙基卤代物为 起始原料，能够简便高效得到4-炔丙基氮杂环丁-2-酮和/或者4-联烯基氮杂环丁 -2-酮。本专利技术描述的方法包括以下步骤在有机溶剂的存在中，4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮、金属和炔丙基卤代物，在 -20°C到120 °C反应1~24小时，反应后再常规处理，可以得到4-炔丙基氮杂环 丁-2-酮和/或者4-联烯基氮杂环丁-2-酮；所述的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮和金属和炔丙基卤代物的摩尔比为0.1 4: 0.1 8: 0.1 16。所述的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮可以是4-乙酰氧基-氮杂环丁-2-酮、4-丙酰氧基-氮杂环丁-2-酮、4-苯甲酰氧基-氮杂环丁-2-酮或者它们的混合物，优选为4-乙酰氧基-氮杂环丁-2-酮。所述的金属可以是锡、锌、锰、镁、锡、铅、钐、铁、钴、镍、铜、钌、铑、钯、银、金、汞、铱、钨、铟或者它们的混合物，优选为锌。X所述的炔丙基卤代物具有如下结构式 R2，此处X可以为氟、氯、溴或碘；Ri或I^独立地为氢、C卜4的垸基、C3 5的环烷基、C卜4的垸基醚、C卜 4的垸基酯、C卜4的酯基或者芳基。所述的有机溶剂是二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、硝 基苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N, N-二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇和丙酮或者它们的混合物，优选为四氢呋喃。所述的反应温度是在-20。C到120 。C，优选是在0°C到80 。C，更优选是在 25°C到70 °C。所述的反应时间是反应1~24小时，优选是2-12小时，更优选是4-10小时， 反应时间和不同反应底物的性质相关。所述的反应后常规后处理，可以通过加入有机溶剂或者/和水进行淬灭，然 后进行分离。有机溶剂可以是是卤素取代的未取代的烷基、芳基碳氢化合物、醚 类化合物和酯类化合物如二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、 硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲酸乙酯、 乙酸甲酯或者它们的混合物。优选的是乙酸乙酯。本专利技术描述的方法操作简便，路线简洁，而且使用的原料廉价易得，适合工 业放大。具体实施例方式以下再通过实施例形式的具体实施方式对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1 (3&47 )-3-((7 )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮杂环丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1, 2-联烯基)氮杂环丁-2-酮的合成将(2及，3及)-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮杂环丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、锌粉(52mg， 0.8 mmol)和炔丙基溴(lmmol)加入到3 mL四氢呋喃中，加热，反应6小时，冷却到室温，加入水(8mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10 mL X 2次)。合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓縮。后处理得到(3S,4i )-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮杂环丁-2-酮，产率79%。和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-联烯基)氮杂环丁-2-酮，产率2%。实施例2 (3S， 4及)-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮杂环丁-2-酮和(3&am本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备β－内酰胺抗生素的关键中间体４－炔丙基氮杂环丁－２－酮和／或者４－联烯基氮杂环丁－２－酮的合成方法，其特征是在有机溶剂中，４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮、金属和炔丙基卤代物，在－２０℃到１２０℃反应１～２４小时，反应后经常规处理，得到４－炔丙基氮杂环丁－２－酮和／或者４－联烯基氮杂环丁－２－酮；　所述的４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮和金属和炔丙基卤代物的摩尔比为０．１～４∶０．１～８∶０．１～１６；　所述的４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮是４－乙酰氧基－氮杂环丁－ ２－酮、４－丙酰氧基－氮杂环丁－２－酮、４－苯甲酰氧基－氮杂环丁－２－酮或者它们的混合物，优选为４－乙酰氧基－氮杂环丁－２－酮；　所述的金属是锡、锌、锰、镁、锡、铅、钐、铁、钴、镍、铜、钌、铑、钯、银、金、汞、铱、钨、铟或者它们的混合 物；　所述的炔丙基卤代物具有如下的结构式：＊＊＊，此处Ｘ为氟、氯、溴或碘；Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］独立地为氢、Ｃ↓［１～４］的烷基、Ｃ↓［３～５］的环烷基、Ｃ↓［１～４］的烷基醚、Ｃ↓［１～４］的烷基酯、Ｃ↓［１～４］的酯基或者芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜标，田华，赵小龙，王万军，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]