EP4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供用于通过组合施用EP4拮抗剂以及放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法来治疗癌症的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
用拮抗剂阻断通过PGE2与前列腺素E受体4(EP4)的相互作用的前列腺素E2(PGE2)信号传导已被证实在减少发炎方面是有效的(Chen等人(2010)BritishJ.Pharmacol.160，292-310)。PGE2已被表明是在许多实体肿瘤所产生的免疫抑制环境中的一种重要成分(Whiteside(2010)ExpertOpinioninBiologicalTherapy.2010.10，1019-1035)，并且通过拮抗剂抑制EP4信号传导被显示可减少肿瘤动物模型中的肿瘤生长(Terada等人(2010)CancerRes.70，1606-1615)和肿瘤转移(Yang等人(2006)CancerRes.66，9665-9672)。即使利用更先进的癌症疗法，对用于实体癌症、尤其是已经转移的癌症的更有效的治疗仍然存在医学需求。
技术实现思路
已经检查了EP4拮抗剂与以下各项的各种组合的抗肿瘤活性：放射；针对细胞毒性t-淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)；针对程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)；针对程序性细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)；和抗代谢物。来自这个检查的结果已经表明，与单独的单一药剂治疗相比，EP4拮抗剂与其它疗法的组合获得了提高的和/或协同的抗肿瘤活性，并且在一些实施方案中，这可以导致针对该肿瘤、甚至针对不同癌症的记忆免疫应答。因此，在本专利技术的一个方面，提供了一种在有需要的受试对象中治疗癌症的方法，其包括组合施用EP4拮抗剂以及选自由放射疗法、抗体疗法和抗代谢物化学疗法组成的组的疗法。在本专利技术的一个更具体的方面，抗体疗法选自由CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法组成的组。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在本专利技术的另一个方面，提供了一种在有需要的受试对象中产生记忆免疫应答的方法，其包括组合施用一定量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法、抗体疗法和抗代谢物化学疗法组成的组的疗法。在本专利技术的另一个更具体的方面，抗体疗法选自由CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法组成的组。在本专利技术的又一个方面，所治疗的癌症选自由乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和尿道癌组成的组。在本专利技术的更具体的方面，提供了用于治疗癌症和/或产生记忆免疫应答的方法，其包括组合施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；R2是甲基或氟甲基；R3是甲基；R4是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；R5是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；R6是氢、卤基、甲基或甲氧基；R7是氢、卤基、甲基或甲氧基；和X是氧；以及放射疗法；抗CTLA4疗法；抗PDL1疗法；抗PD1疗法；和/或抗代谢物化学疗法。还提供了EP4拮抗剂与选自由放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法组成的组的疗法的组合的用途，其用于如本文所公开的那样治疗癌症和/或产生记忆免疫应答。还提供了EP4拮抗剂用于制备药物的用途，所述药物用于与选自由放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法组成的组的疗法的组合疗法中，用于如本文所公开的治疗癌症和/或产生记忆免疫应答。附图说明图1.与单独的放射相比，放射/ER-886046组合疗法的显著提高的抗肿瘤生长活性。图表A)接受9Gy放射+ER-886046、单独的9Gy放射或单独的载体的CT26荷瘤小鼠的平均肿瘤大小。图表B)CT26荷瘤小鼠的平均动物体重。放射治疗：在第9天9Gy单剂量；ER-886046给药：150mg/kg，从第9天到第32天每天口服(PO)一次。放射和ER-886046对荷瘤小鼠的施用分别由箭头和线条指示。每组N＝10-12。*，p＜0.05，学生t检验。图2.用放射/ER-886046或单独的放射治疗的单个CT-26肿瘤的肿瘤生长曲线。动物为图1所述的实验的动物。图表A)载体治疗组。图表B)放射。图表C)放射加ER-886046。每组N＝10-12。治愈，完全肿瘤消退；发展，快速肿瘤生长；稳定，大小与治疗前的初始肿瘤类似。放射治疗：在第9天9Gy单剂量；ER-886046给药：150mg/kg，从第9天到第32天每天口服(PO)一次。每条线表示单个动物。图3.与单独的低剂量放射相比，通过低剂量放射/ER-886046获得提高的肿瘤生长抑制和动物存活。指定的治疗组中的动物存活状态的曲线图。放射治疗：在第17天3Gy单剂量；ER-886046给药：150mg/kg，从第17天到第45天每天口服一次。一旦动物与其初始体重相比达到20％的重量损失或者具有等于或高于2000mm3的肿瘤体积，就根据方案将动物从研究中去除。每组N＝10。*，p＜0.05；***，p＜0.001；Gehan-Breslow-Wilcoxon检验。图4.通过ER-886046/放射治疗获得的具有记忆免疫应答的长效抗肿瘤效应。图表A)通过ER-886046和放射组合治疗的治愈小鼠中或未处理的接受CT26细胞注射的BalB/c小鼠中的肿瘤生长。图表B)治愈小鼠或未处理小鼠中的二次激发的CT-26肿瘤的肿瘤生长。图表C)治愈小鼠或未处理小鼠中的4T1肿瘤的生长。N＝9-10。注意到组合治愈的小鼠中被激发的CT-26肿瘤的完全排斥和被激发的4T1肿瘤的减少的生长。***，p＜0.001。双尾学生t检验。注意对任何动物都没有应用治疗。图5.ER-886046/放射在双侧肿瘤模型中的抗肿瘤效应。通过在BalB/c小鼠的右胁腹和左胁腹上皮下注射CT26细胞而在宿主中生长两个类似大小的CT-26肿瘤。在第9天和第13天对右胁腹肿瘤应用放射，如图表A的箭头所指示。ER-886046以150mg/kg的剂量由动物每天口服一次，如线条所指示。ER-886046从第9天到第27天给予动物。图表A)接受放射和ER-886046的右胁腹肿瘤的平均大小。图表B)不接受放射的左胁腹肿瘤的平均大小(放射只施用于右胁腹肿瘤)。注意施用于右胁腹肿瘤的放射/ER-886046的组合显著地减缓未接受放射治疗的相同来源的左胁腹肿瘤的生长，表明存在远端效应。**，p＜0.01；ns，不显著；学生t检验。图6.ER-886046/放射在乳腺4T1肿瘤模型中的抗肺转移活性。将4T1-luc2细胞皮下(sc)接种到BalB/c小鼠中。当肿瘤的平均大小达到100mm3时，一次性用9Gy的剂量对肿瘤放射同时每天一次口服或不口服150mg/kg剂量的ER-886046。图表A)在第27天研究结束时，分析动物的肺转移并通过荧光素酶表达定量。图表B)显示每个组的代表性IVIS图像。使用学生t检验进行统计分析。图7.放射和ER-886046以协同方式起作用以改变肿瘤内免疫性。图表A)接受单独的9Gy、9Gy+ER-886046或单独的载体的CT26肿瘤中的骨髓细胞(CD11b+)和细胞毒性T细胞(CD8+)的定量。图表B)肿瘤中的骨髓来源的抑制细胞(MDSC细胞，CD11b+Gr1+)的定量。放射在随机分配当天一次性给予肿瘤，而ER-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有需要的受试对象中治疗癌症的方法，其包括对所述受试对象组合施用治疗有效量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法和抗体疗法组成的组的疗法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.23 US 62/002,366;2015.04.20 US 62/150,0041.一种在有需要的受试对象中治疗癌症的方法，其包括对所述受试对象组合施用治疗有效量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法和抗体疗法组成的组的疗法。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疗法是放射疗法。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗包括远端效应。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疗法是抗体疗法。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗体疗法选自由以下组成的组：CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法。6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述EP4拮抗剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；R2是甲基或氟甲基；R3是甲基；R4是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；R5是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；R6是氢、卤基、甲基或甲氧基；R7是氢、卤基、甲基或甲氧基；和X是氧。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(I)化合物是：或其药学上可接受的盐。9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述癌症选自由乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑素瘤)和尿道癌组成的组。10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。11.一种在有需要的受试对象中产生针对癌症的记忆免疫应答的方法，其包括对所述受试对象组合施用治疗有效量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法和抗体疗法组成的组的疗法。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疗法是放射疗法。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述产生记忆免疫应答包括远端效应。14.根据权利要求11所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍幸峰，D·阿尔布，M·伍德尔杰普，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP