一种制备4-炔基氮杂环丁-2-酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备４－炔基氮杂环丁－２－酮的方法，以简单低廉的４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮和炔为起始原料，能够简便高效得到４－炔基－氮杂环丁－２－酮。本发明专利技术方法简便，易于操作，是一种适合工业化生产的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4-炔基氮杂环丁-2-酮的制备方法。
技术介绍
100多年前大量人死于传染病和伤口细菌感染，因为当时人们没有发现可以 抑制那些传染性病菌的药物。神奇的大自然在产生这些微生物的同时也秘密制备 了抵御它们的武器，等待着人类去发现。有趣的是这些恰恰是来源于他们自身， 这就是抗生素， 一类低分子量的微生物代谢产物，在低浓度时能抑制其他微生物 生长。然而上世纪四十年代以前抗生素的发展相当缓慢，可供选择的药物非常有 限，直至青霉素(|3-内酰胺抗生素)出现拉开了抗生素研究的大幕。首先是弗莱 明于1929年发现青霉素，然后经生物学家和化学家的联合努力提炼出高纯度和 产量化的青霉素，开始了临床上应用，拯救了无数的生命。受青霉素巨大成功的 鼓舞，科研工作者们开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗 生素。在进入60年代后，人们从微生物中寻找新抗生素的速度明显放慢。与此同 时，在长期的使用中，人们发现细菌会逐渐产生抗药性，药品剂量随着时间逐年 增加，对于某些种类的细菌甚至完全失效，促使科学家寻找更高抗菌活性的化合 物。随着半合成青霉素的成功开发，人们生产和开发出了整整一个家族并可按常 规制造的半合成青霉素，如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨苄青霉素等不 同特点的抗生素，并在此基础上以扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药 物代谢动力学性质，增加药物稳定性等目的，成功地合成许多高活力的半合成头 孢菌素。在进行P-内酰胺抗生素的合成研究中，4-炔基氮杂环丁-2-酮是一个有用的合 成砌块，它可以方便的与其他官能团进行转换，或直接利用炔键进行后续合成， 合成不同的P-内酰胺抗生素。文献中合成4-炔基氮杂环丁-2-酮中间体的方法(如S. Roland, J. 0. Durand， M. Savignac, J. P. Genet， F. Jung， r"ra/ ^/ran1995， 36， 3007.),比较单一，主 要是通过两倍当量的炔基锂与底物，在超低温度下反应，如零下50度，反应需 要用到金属试剂，反应条件需要无水无氧处理，不利于反应的工业化应用<formula>formula see original document page 5</formula>由于上述方法具有操作复杂，不利于工业化的缺点，因此，需要发展更简便， 更简洁的实验方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种方法合成P-内酰胺抗生素的关键中间体4-炔基氮 杂环丁-2-酮。本专利技术目的是提供一种简单和高效制备4-炔基氮杂环丁-2-酮的方法，以简 单低廉的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮和炔为起始原料，能够简便高效得到4-炔基氮 杂环丁-2-酮。本专利技术描述的反应如下其中，TBS是叔丁基二甲基硅基，R是C2 C8的烷基、三甲基硅基或对甲 氧基苄氧基甲基。本专利技术的方法包括以下步骤在有机溶剂的存在中，4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮、和炔在碱和路易斯酸的存 在下，在-20。C到120。C反应1~24小时，反应后常规后处理，可以得到4-炔基 氮杂环丁-2-酮；所述的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮和炔和碱和路易斯酸的摩尔比为0.1 4: 0.1 5: 0.1 16: 0.1 5。所述的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮可以是4-乙酰氧基-氮杂环丁-2-酮、4-丙酰氧 基-氮杂环丁-2-酮、4-苯甲酰氧基-氮杂环丁-2-酮或者它们的混合物，优选为4-乙酰氧基-氮杂环丁-2-酮。所述的炔是芳基端炔和垸基端炔，如苯乙炔、乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己 炔、环丙基乙炔、三甲基硅基乙炔或对甲氧基苄氧基炔丙醚。所述的有机溶剂是二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、硝 基苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、N， N-二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇和丙酮或者它们的混合物，优选为苯或甲苯。所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、氢化 钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶、吡咯、1,8-二氮杂环十一 烯-7 (DBU)、 二异丙基乙基胺或者它们的混合物，优选为三乙胺或吡啶。所述的路易斯酸是金属铜盐、锌盐、镍盐、钴盐、铬盐、锰盐、钛盐、钒盐 或者它们的混合物，优选是锌盐。所述的金属锌盐是氯化锌、溴化锌、碘化锌、硫酸锌、磷酸锌、乙酸锌、甲 磺酸锌、苯磺酸锌、苯亚磺酸锌、对甲苯磺酸锌、三氟甲磺酸锌或者它们的混合 物，优选是氯化锌或三氟甲磺酸锌。所述的反应温度是在-20。C到120 。C，优选是在0°C到60 。C，更优选是在 25°C到50 °C。6所述的反应时间是反应1~24小时，优选是2-12小时，更优选是4-10小时， 反应时间和不同反应底物的性质相关。所述的反应后常规后处理，可以通过加入有机溶剂或者/和水进行淬灭，然 后进行分离。有机溶剂可以是是卤素取代的未取代的烷基、芳基碳氢化合物、醚 类化合物和酯类化合物如二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、 硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲酸乙酯、 乙酸甲酯或者它们的混合物。优选的是乙酸乙酯。本专利技术描述的方法操作简便，路线简洁，而且使用的原料廉价易得，适合工 业放大。具体实施例方式以下再通过实施例形式的具体实施方式对本专利技术的上述内容作进一步的详 细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于 本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1 (3& 45>3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-苯基乙炔基氮杂环丁-2-酮的合成三氟甲磺酸锌(435 mg， 1.2 mmol)加入到4 mL甲苯中，再加入三乙胺(418 ^L, 3.0 mmol)，于25 °C搅拌IO分钟。向体系中加入苯乙炔(L2 mmol)。然后混合物 于40 。C搅拌1小时，再加入(2i , 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰 基氮杂环丁-2-酮(287 mg, 1 mmol)。反应6小时后，冷却到室温，加入水(8 mL) 淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL X 2次)。合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓縮。 后处理得到(3S, 45)-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-苯基乙炔基氮杂环丁 -2-酮240mg，产率为73%。IR:3.50,3087, 2955,2893,2857,1763,1719， 1338， 1137 cm";H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.42 -7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m， 3H)， 6.07 (brs, 1H), 4.57 (d, 2.4 Hz， 1H)， 4.29 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.27 ((!， /= 6.3 Hz， 3H), 0.88 (s, 9H)， 0.09 (s， 6H); 13C画R (75 MHz, CDC13) 3 167.9， 131.7, 128.6, 128.4, 128.3, 86.9, 84.9， 67.8， 64.6, 39.5, 25.6, 22.3, 17.9, -4.3, -5.1; M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备β－内酰胺抗生素的关键中间体４－炔基氮杂环丁－２－酮的合成方法，其特征是在有机溶剂中和－２０℃到１２０℃下，４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮和炔在碱和路易斯酸的存在下反应１～２４小时，反应后常规处理，得到４－炔基氮杂环丁－２－酮；　 　＊＊＊　所述的４－酰氧基－氮杂环丁－２－酮、炔、碱和路易斯酸的摩尔比为０．１～４∶０．１～５∶０．１～１６∶０．１～５；其中，ＴＢＳ是叔丁基二甲基硅基，Ｒ是Ｃ２～Ｃ８的烷基、三甲基硅基或对甲氧基苄氧基甲基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜标，田华，王万军，赵小龙，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]