本发明专利技术提供用于制备８－氯－１－甲基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－３－苯并氮杂卓、其盐、水合物和晶体形式的工艺、方法和中间体，所述物质可用作用于治疗诸如肥胖症等中枢神经系统病症的血清素（５－ＨＴ）受体激动剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体的制作方法
本专利技术提供用于制备8-氯-l-甲基-2,3,4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓、其盐、水合物和晶体形式的工艺、方法和中间体，所述物质可用作用于治疗例如肥胖症的中枢神经系统病症的血清素(5-HT)受体激动剂。
技术介绍
血清素(5-HT)神经传递在健康与精神病症中的众多生理过程中起重要作用。举例来说，5-HT已牵涉于摄食行为的调节中。据认为5-HT是通过引起饱满感或饱食感而使进食较早停止并消耗较少卡路里来起作用。已证明5-HT对5HT2e受体的刺激作用在控制进食和右旋芬氟拉明(d-fenfluramine)的减肥作用中起重要作用。因为5-HT2e受体在大脑中(特别是在边缘结构、锥体外通路、丘脑和下丘脑(即PVN和DMH)中，以及主要在脉络丛中)以高密度表达而在外周组织中以低密度表达或不存在，所以选择性5-HT2e受体激动剂可能是更有效且安全的减肥药。并且，5-HT2c基因剔除小鼠超重，并伴有认知功能损害(cognitive impairment)和癲痫每女感性(susceptibility to seizure)。因此，5HT2e受体被视作治疗肥胖症、精神病以及其它病症的公认受体靶。鉴于对用于治疗与5-HT2e受体相关的病症的化合物的增长的需求，需要获得3-苯并氮杂卓的新颖且更有效的途径。本文中所述的工艺和化合物有助于满足这些和其它需要。
技术实现思路
本专利技术的工艺和中间体可用于制备治疗或预防由5-HT所介导的病症(例如肥胖症和其它中枢神经系统疾病)的治疗剂。本专利技术尤其提供用于制备具有式(I)的8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓、其盐和晶体形式的工艺和中间体在一些实施例中，式(I)化合物为R对映异构体。附图说明无具体实施例方式本专利技术的工艺和中间体可用于制备具有式(I)的治疗剂、其盐和晶体形式。式(I)化合物可用于治疗或预防5-HT相关病症，例如肥胖症和其它中枢神经系统疾病。在一些实施例中，氯化-(2-氯-丙基)-铵是制备8-氯-l-甲基-2,3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓、其盐酸盐和晶体形式的起始物质。式(I)化合物和其盐的一些制备工艺揭示于PCT专利公开案WO2005/019179中。在PCT专利公开案WO2006/069363中揭示了一种制备式(Ia)化合物的某一晶体形式的特殊工艺。现已发现对可用于制备式(I)化合物、其盐和晶体形式的工艺的数项改进。本文中描述这些改进。市售化合物2-(4'-氯苯基)乙醇转化为氯化-(2-氯-丙基)-铵(1到3阶段)在一些实施例中，可根据合成流程1.1中所述的工艺以三个阶段由市售化合物2-(4'-氯苯基)乙醇来制备氯化-(2-氯-丙基)-铵。合成流程1.18<formula>formula see original document page 9</formula>在一些实施例中，从一阶段制备的产物未经分离。在一些实施例中，l--丙-2-醇在未经分离的情况下转化为氯化-(2-氯-丙基)-铵。第1阶段-2-(4'-氯苯基)乙醇转化为2-(4'-氯苯基)乙基溴化物在第I阶段中，2-(4'-氯苯基)乙醇与三溴化磷反应，得到2-(4'-氯苯基)乙基溴化物。 无需萃取溶剂，将产物与水性淬灭剂(aqueous quench)直接分离。本专利技术的一些实施例提供制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4'-氯苯 基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间。在一些实施例中，通过以下方法来制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物所述方法包含在 不存在溶剂的情况下使2-(4'-氯苯基)乙醇与三溴化磷反应。在一些实施例中，通过使2-(4'-氯苯基)乙醇与三溴化磷反应的方法来制备2-(4'-氯苯 基)乙基溴化物，所述方法包含以下步骤在小于约1(TC的温度下将三溴化磷加入2-(4'-氯苯基)乙醇中，形成溴化反应混合物；禾口在约20'C到约3(TC的温度下并随后在约75'C到约85°C的温度下加热所述溴化反应 混合物。在一些实施例中，通过包含在约2(TC到约3(TC的温度下加热溴化反应混合物的方法来制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物并将其在此温度下保持约1小时到约3小时。在一些实施例中，通过包含在约75'C到约85'C的温度下加热溴化反应混合物的方法来制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物并将其在此温度下保持约2小时到约4小时以形成包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的混合物。在一些实施例中，通过包含以下步骤的方法来制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物在约5'C到约2(TC的温度下向包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的混合物中加入水，形成基本上由上水相和包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的下相组成的两相液体混合物和 将两相液体混合物的包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的下相与两相液体混合物的上水相分离。在-些实施例中，通过以下方法来制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物其屮包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的下相为充分纯的。如本文中所用，短语"2-(4'-氯苯基)乙基溴化物为充分纯的"指的是纯度水平足以不经进一步纯化而用于下个阶段中以制备l--丙-2-醇。在一些实施例中，包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的下相具有约90%或更高的纯度。 在一些实施例中，包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的下相具有约95%或更高的纯度。 在一些实施例中，包含2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的下相具有约98%或更高的纯度。 本专利技术的一些实施例提供制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4'-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间，其中反应是在约75。C到约85'C下进行。本专利技术的一些实施例提供制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4'-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间，其中时间为约120分钟到约240分钟。本专利技术的一些实施例提供制备2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4'-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4'-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间，其中2-(4'-氯苯基)乙基溴化物是通过加入水来分离。第2阶段-2-(4'-氯苯基)乙基溴化物转化为l-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基I-丙-2-醇。 在第2阶段中，使2-(4'-氯苯基)乙基溴化物与l-氨基-2-丙醇反应，形成仲胺1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇。通过用甲苯萃取并通过共沸蒸馏从含有1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的甲苯屮去除水而将1--丙-2-醇与过量1-氨基-2-丙醇和水溶性副产物分离，并且其可不经进一步纯化且不经分离而直接用于下一个步骤中。10本专利技术的一些实施例为制备l--丙-2-醇的方法，其包含使 2-(4'-氯苯基)乙基溴化物与l-氨基-2-丙醇在适于形成1--丙-2-醇或其盐的条件下反应一段时间。在一些实施例中，l--丙-2-醇实质上为游离碱。在一些实施例中，通过以下方法来制备l--丙-2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其包含以下步骤： 使氯化［２－（４－氯－苯基）－乙基］－（２－氯－丙基）－铵与ＡｌＣｌ↓［３］反应，其是在适于形成包含所述式（Ⅰ）化合物的粗反应混合物的条件下，在约１２０℃ 到约１３５℃的温度及存在１，２－二氯苯的情况下反应约１４小时到约１８小时； 使所述粗反应混合物与硅胶和水接触，形成悬浮液； 将所述悬浮液过滤，形成三相液体混合物；和 从所述三相液体混合物中分离出所述式（Ⅰ）化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗克波尔斯特曼，克里斯多夫施特雷斯勒，拉尔斯厄尔默，乌尔夫克茨，乌尔里希魏格尔，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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