本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的稠合环、杂环取代的三环化合物，或所述化合物、异构体或外消旋混合物的可药用盐或溶剂合物，其中式（Ⅱ）代表任选双键，并且其中Ａ↓［ｎ］、Ｅ↓［ｎ］、Ｍ↓［ｎ］、Ｇ↓［ｎ］、Ｊ↓［ｎ］、Ｒ↑［３］、ｎ↓［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［３２］、Ｒ↑［３３］、Ｘ、Ｙ、Ｂ和Ｈｅｔ如说明书中所定义，且其余取代基如说明书中所定义，以及含有它们的药物组合物和通过施用所述化合物来治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关疾病的方法。还要求保护与其他心血管药剂的联合治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合环凝血酶受体拮抗剂 相关申请的交叉参考本申请要求于2006年4月13日提交的US临时申请60/791,748 的优先权。
技术介绍
本专利技术涉及himbacine衍生物，其可以作为凝血酶受体拮抗剂用于 治疗与血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、 心力衰竭、脑局部缺血、中风、神经变性疾病和癌症相关的疾病。凝 血酶受体拮抗剂还已知为蛋白酶活化受体-1 (PAR-1)拮抗剂。本专利技术化 合物还可以作为大麻素(CB2)受体抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、 全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、 脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症和呼吸道病症例如可 逆气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎。本专利技术还涉及包含所述化合物的 药物组合物。已知凝血酶在不同的细胞类型中具有多种不同活性。凝血酶受体 已知存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞 这样的细胞类型中。因此预期凝血酶受体拮抗剂将会在血栓形成、炎 症、动脉粥样硬化和纤维增生病症以及其他其中凝血酶和其受体发挥 病理作用的病症的治疗中是有用的。基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究已经鉴定了 凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等，J. Med. Chem.. 39(1996), 4879-4887页中公开了四肽和五肽，是有效的凝血酶受体拮抗剂，例如 N-反式-肉桂酰基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰 基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在出版于1994年2月17 日的WO 94/03479中也公开了肽类凝血酶受体拮抗剂。大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。它们4皮分为神经元为主 的CB:受体和外周为主的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶 和Ca^和K+流而发挥它们的生物学作用。由于CB!受体的作用主要与 中枢神经系统相关，据信CB2受体具有与支气管收缩、免疫调节和炎症相关的外周作用。由此，选择性CB2受体结合剂预期在控制与以下相关的疾病中具有治疗效用类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺 血、肾炎、肺和胃肠道的炎症，和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎(R. G. Pertwee,Curr. Med. Chem. 6(8)， (1999)， 635; M. Be歸id, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908.)。 Himbacine,为下式的。底。定生物石咸<formula>formula see original document page 14</formula>已经鉴定为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-himbacine的全合成在 Chackalamanml等，J. Am. Chem. Soc, 118 (1996), p. 9812-9813中公开。取代的三环凝血酶受体拮抗剂公开在US 6,063,847、 US 6,326,380 和U.S. 09/880222 (WO 01/96330)以及10/271715中。专利技术概述本专利技术涉及式I代表的化合物:<formula>formula see original document page 14</formula>或所述化合物的可药用盐，其中^^代表双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当与R"相连的碳是双键的一部分时，R^不存在；B为-(CH2)n3-、 -(CH2)-0-、 -(CH2)S-、 -(CH2)-NR6-、 -C(0)NR6-、 -NR6C(0)-、、 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5"l-(CH2)n4C=C(CH2)n5-，其中n3为0-5, ri4和n5独立地为0-2,且R"和R"独立地选自氬、烷基和卣素；A、 E、 G、 J和M独立地选自-N(R54)-、 -(CR^R2)" -O画、-C(O)-、 -S-、-S(0)-和-S(0)2-;条件是A、 E、 G、 J和M的选择不导致氧或石克原子的相邻；每个n为0、 1或2,条件是n变量的总和为1 、 2或3;X是-O-、 -C(0) \-N(R15)-;Y是-C(0)-或-S02-;Het为5至14个原子的单环、二环或三环杂芳族基团，其包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、 O和S的杂原子，条件是在杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，并且其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立地选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R"-芳基烷基；R"-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基(thioalkyl);烷氧基；烯基氧基；卣素；-NR4R5; -CN ; -OH ; -C(O)OR17; -COR16; -OS(02)CF3;-CH2OCH2CF3;烷硫基；-C(0)NR4R5; -OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16; -NHC(O)OR16、 -NHS02R16;联苯基；-OC(R6)2COOR7;-〇C(R6)2C(0)NR4R5;被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；R21-芳基；R"-杂芳基;任选被-NR1112、 -NRiCOR2、 -NRiCONR^R2 、-NRiC(0)OR2、 -NRiS(0)2R2、 -NR^SCO^NR1!^ -C(O)OR1、 -CONRW杂芳基、羟基烷基或-S(0)2-烷基取代的烷基；或-C(0)NR411、其中在H e t环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环；W和RM虫立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或者当连接于氮上时，W和W—起形成4至10个原子的单或双环杂环，其具有1-3个选自下列的杂原子-0-、-N-、-S-、-S(0)-、-S(0)24^C(0)-，条件是环原子S和O彼此不相邻，其中所述杂环是未取代的或者被一个或多个选自烷基、卣素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代；RS是H、任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；n7是0或1;W是氢、烷基或苯基；R"是氬或烷基；RS和R"独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；每个R13独立地选自氢、烷基、环烷基、卣代烷基、卣素、-(CH2)n6NHC(0)OR16b、 -(CH2)n6NHC(0)R16b、 -(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、-(CH2)n6NHS02R16、 -(CH2)n6NHS02NR4R^p-(CH2)n6C(0)NR2SR29,其中116是本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ代表的化合物： ＊＊＊ 式Ⅰ 或所述化合物的可药用盐，其中 ＊代表双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当与Ｒ↑［１０］相连的碳是双键的一部分时，Ｒ↑［１０］不存在； Ｂ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ３］－、－（Ｃ Ｈ↓［２］）－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）Ｓ－、－（ＣＨ↓［２］）－ＮＲ↑［６］－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］－、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）－、＊、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ４］ＣＲ↑［１２］＝ＣＲ↑［１２ａ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ５］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ４］Ｃ≡Ｃ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ５］－，其中ｎ↓［３］为０－５，ｎ↓［４］和ｎ↓［５］独立地为０－２，且Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１２ａ］独立地选自氢、烷基和卤素； Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ和Ｍ独立地选自－Ｎ（Ｒ↑［５４］）－、－（ＣＲ↑［ １］Ｒ↑［２］）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－和－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；条件是Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ和Ｍ的选择不导致氧或硫原子的相邻； 每个ｎ为０、１或２，条件是ｎ变量的总和为１、２或３； Ｘ是－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－或－Ｎ（ Ｒ↑［１５］）－； Ｙ是－Ｃ（Ｏ）－或－ＳＯ↓［２］－； Ｈｅｔ为５至１４个原子的单环、二环或三环杂芳族基团，其包含１至１３个碳原子和１至４个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，条件是在杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以 形成Ｎ－氧化物或与烷基形成四价基团，其中Ｈｅｔ通过碳原子环成员与Ｂ相连，并且其中Ｈｅｔ基团被１至４个部分Ｗ取代，其中每个Ｗ独立地选自：氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；Ｒ↑［２１］－芳基烷基；Ｒ↑［２１］－芳基－烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二－（烷基）－氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；卤素；－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；－ＣＮ；－ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１７］；－ＣＯＲ↑［１６］；－ＯＳ（Ｏ↓［２］）ＣＦ↓［３］；－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］；烷硫基；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；－ＯＣＨＲ↑［６］－苯基；苯氧基烷基；－ＮＨＣＯＲ↑［１６］；－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［１６］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１６］；联苯基；－ＯＣ（Ｒ↑［６］）↓［２］ＣＯＯＲ↑［７］；－ＯＣ（Ｒ↑［６］）↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MV契里亚，S加卡拉曼尼尔，夏岩，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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