本发明专利技术的特征在于氧化氮合酶（ＮＯＳ）的抑制剂，特别是选择性抑制神经元氧化氮合酶（ｎＮＯＳ）优先于其它ＮＯＳ同工酶的那些抑制剂，本发明专利技术的ＮＯＳ抑制剂，其单独或与其它药学活性剂组合，可用于治疗或预防诸如以下的病症：例如中风，再灌注损伤，神经变性病变，头部创伤，ＣＡＢＧ，先兆型和无先兆型偏头痛头痛，有异常性疼痛的偏头痛，中风后中枢疼痛（ＣＰＳＰ），神经性疼痛，或慢性疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5和3,6-取代的吲哚化合物的制作方法具有NOS抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物
技术介绍
本专利技术涉及新的具有氧化氮合酶(NOS)抑制活性的1,5和3,6-取4义 的吲咮化合物，和含有它们的药物组合物和诊断组合物，以及它们的医 药应用，特别是作为用于治疗中风、再灌注损伤、神经变性疾病、头部 创伤、冠状动脉旁路移植物(CABG)相关的神经病学损伤、先兆型和无先 兆型偏头痛、有异常性疼痛(allodyma)的偏头痛、慢性紧张型头痛 (CTTH)、神经性疼痛、中风后中枢疼痛(CPSP)和慢性疼痛的化合物的医 药应用。
技术介绍
氧化氮(NO)在正常过程和病理过程中，包括血压调节，在神经传递 中，和在巨噬细胞防御体系中，都具有不同的作用(Snyder等，Scientific American, May 1992:68)。 NO由三种同工型氧化氮合酶合成，它们分别 是在内皮细胞内的组成型(eNOS)、在神经元细胞内的组成型(nNOS)和在 巨噬细胞内发现的诱导型(iNOS)。这些酶是同型二聚体蛋白质，催化L-精氨酸的五电子氧化，得到NO和瓜氨酸。由每种NOS同工酶(isoform) 产生的NO的作用是相当独特的。单独的NOS同工酶特别是nNOS和休克、关节炎、糖尿病、局部缺血-再灌注损伤、疼痛和各种神经变性疾 病(Kerwm,等，J. Med. Chem. 38:4343, 1995),而eNOS抑制导致不需要的 效果，如白细胞和血小板活化增强、高血压和动脉粥样化形成增加 (Valance and Leiper, Nature Rev. Drug Disc.2002, 1, 939》NOS抑制剂具有在许多疾病中用作为治疗剂的潜力。然而，保持生 理学上重要的氧化氮合酶功能暗示了对开发相对于eNOS优先抑制 nNOS的同工酶选择性抑制剂的需求。专利技术概述 本专利技术的特征在于式(I)的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>(I)或其可药用的盐或前药,其中,W是H、任选取代的d-6烷基、任选取代的d—4烷芳基、任选取代的d—4烷杂环基或任选取代的C2—9杂环基；112和R3中的每一个独立地 是H、 Hal、任选取代的d—6烷基、任选取代的C6-h)芳基、任选取代的 C"烷芳基、任选取代的C2—9杂环基或任选取代的Cw烷杂环基；114是 H、 r4AC(NH)NH(CH2》4或r4ANHC(S)NH(CH2)r4,其中r4是0-2的整数，R"是任选取代的d—6烷基、任选取代的C6—k)芳基、任选取代的Cw烷 芳基、任选取代的C2—9杂环基、任选取代的d—4烷杂环基、任选取代的d-6硫代烷氧基(thioalkoxy)、任选取代的d-4硫代烷芳基(thioalkaryl)、 任选取代的芳酰基、任选取代的d—4硫代烷杂环基或任选取代的氨基； 和R5是H、 R5AC(NH)NH(CH2)r5或R5ANHC(S)NH(CH2)r5,其中r5是0-2的整数，R^是Cw烷基、任选取代的C6-k)芳基、任选取代的d—4烷芳 基、任选取代的C2.9杂环基、任选取代的d—4烷杂环基、任选取代的d-6硫代烷氧基(thioalkoxy)、任选取代的d—4硫代烷芳基、任选取代的芳酰 基、任选取代的Cw硫代烷杂环基或任选取代的氨基；其中114和115中 的一个，而不是两个，是H,和当W是H时，R^是H,以及当W是H 时，R3是H。在某些实施方案中，R/是H、任选取代的d—6烷基或任选取代的 C2-9杂环基，R 和R3中的每一个独立地是H、任选取代的Cw烷芳基、 任选取代的C6—1Q芳基或任选取代的C2.9杂环基；R4是H或 R4AC(NH)NH(CH2)r4,其中r4是0-l的整数，R"是任选取代的(22-9杂环 基；或任选取代的氨基；以及115是H或R5AC(NH)NH(CH2)r5，其中r5是0-l的整数，R"是任选取代的C2-9杂环基，或任选取代的氨基。在某些实施方案中，114和115中的每一个独立地是11或基团<formula>formula see original document page 10</formula> 其中X二O或S。在某些实施方案中，w或R^是，其中z是NR6以及o是0-3的整数，p是l-2的整数，q是0-2的整数以及r是O-l 的整数，s是l-3的整数，u是0-l的整数，和t是5-7的整数，以及其 中所述R1或R3取代基包括0-6个碳-碳双键或0或1个碳-氮双键。在其它实施方案中，RS是H, rS是H,以及114是 中X=0或S。对于这些化合物，R^还可以是任选取代的烷杂环基，任 选取代的杂环基，或被NRGRH取代的烷基，其中RG和RH中的每一个 独立地选自氢；l-6个碳原子的烷基；3-8个碳原子的环烷基；和烷环烷 基(alkcycloalkyl),其中所述环烷基具有3-8个碳原子，以及所述亚烷基 具有l-10个碳原子。R2还可以是d—6烷基，任选取代的芳基，或任选 取代的烷芳基。或者，w是H, R4是H，以及115是l 」其中X二O或S。对于这些化合物，R3可以是任选取代的杂环基或任选取代的环烷基。优选地，相对于内皮氧化氮合酶(eNOS)或诱导型氧化氮合酶 (iNOS),本专利技术的化合物选择性地抑制神经元氧化氮合酶(nNOS),以及 特别是nNOS。优选地，本专利技术的化合物在体内和体外试^r中，相对于内皮氧化氮 合酶(eNOS)或诱导型氧化氮合酶(iNOS),选择性地抑制神经元氧化氮合 酶(nNOS)。优选地，当进行试验时化合物所观察到的在nNOS试验中的 IC5o或IQ值比在eNOS和/或iNOS试验中的1(35()或IQ值低至少2倍。更 优选地，IC5o或IQ值低至少5倍。最优选地，IC5。或&值4氐20倍或甚 至50倍。在一个实施方案中，1(:50或&值低2倍至50倍之间。在另一 实施方案中，在eNOS中的IC5。或IQ值大于10jiM。更优选地，eNOS IC50 或IQ大于20 )iM,最优选eNOS IC5q或IQ大于30 pM。具体的示例性化合物在本文中进行描述。另 一 方面，本专利技术的特征在于包括本专利技术的化合物和可药用赋形剂 的药物组合物。另 一 方面，本专利技术的特征在于治疗或预防哺乳动物诸如例如人中由氧化氮合酶(NOS)特别是nNOS的作用所引起的病症的方法，该方法包 括对哺乳动物给药有效量的本专利技术的化合物。可被预防或治疗的病症的 例子包括偏头痛头痛，有异常性疼痛的偏头痛，神经性疼痛，中风后中 枢疼痛(CPSP),慢性紧张型头痛，慢性疼痛，急性脊髓损伤，糖尿病性 肾病，炎性疾病，中风，再灌注损伤，头部创伤，心源性休克，CABG 相关的神经病学损伤，HCA, AIDS相关痴呆，神经毒性，帕金森氏病， 阿尔茨海默氏病，ALS,亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，脱氧麻黄磁r漆导 的神经毒性，药物成瘾，吗啡/阿片样物质诱导的耐受性、依赖性、痛觉 过每丈或脱瘾，乙醇耐受性、依赖性或脱瘾性，癫痫，焦虑症，抑郁症， 注意缺陷多动症或精神病。本专利技术的化合物特別地用于治疗中本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊（Ⅰ）或其可药用的盐或前药， 其中 Ｒ↑［１］是Ｈ、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷芳基、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基或任选取代的Ｃ↓［２－９］杂环基； Ｒ↑［２ ］和Ｒ↑［３］中的每一个独立地是Ｈ、Ｈａｌ、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷芳基、任选取代的Ｃ↓［２－９］杂环基或任选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基； Ｒ↑［４］是Ｈ、Ｒ↑［４Ａ］ Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ４］或Ｒ↑［４Ａ］ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ４］，其中ｒ４是０－２的整数，Ｒ↑［４Ａ］是任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷芳基、任选取代的Ｃ↓［２－９］杂环基、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基、任选取代的Ｃ↓［１－６］硫代烷氧基、任选取代的Ｃ↓［１－４］硫代烷芳基、任选取代的芳酰基、任选取代的Ｃ↓［１－４］硫代烷杂环基或任选取代的氨基；和 Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｒ↑［５Ａ］Ｃ （ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ５］或Ｒ↑［５Ａ］ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ５］，其中ｒ５是０－２的整数，Ｒ↑［５Ａ］是Ｃ↓［１－６］烷基、任选取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷芳基、任选取代的Ｃ↓［２－９］杂环基、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷杂环基、任选取代的Ｃ↓［１－６］硫代烷氧基、任选取代的Ｃ↓［１－４］硫代烷芳基、任选取代的芳酰基、任选取代的Ｃ↓［１－４］硫代烷杂环基或任选取代的氨基； 其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的一个，而不是两 个，是Ｈ，和 当Ｒ↑［４］是Ｈ时，Ｒ↑［１］是Ｈ，以及 当Ｒ↑［５］是Ｈ时，Ｒ↑［３］是Ｈ。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J拉姆诺思，J帕特曼，P伦顿，SC安尼迪，S拉基特，S马达福特，
申请(专利权)人：轴突公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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