哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）所示的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途，其中通式（Ⅰ）中的各取代基的定义同说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
本专利技术涉及一种通式(I)所示新的、其制备方法以及含有该衍 生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶iv抑制剂的用途。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及 /或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病， 是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量 从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异 常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢 和血液动力疾病有关。II型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症，如冠状心脏病、中风、外周血管性疾病、高血压、肾k、神经病和视网膜病等疾病危险性显著增加。因此，对糖稳态、脂类代谢、高血压等疾病进行治疗控制，对 于临床上治疗糖尿病是极其重要的。 '通常来说，有两种类型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖 利用的一种荷尔蒙。II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者与非 糖尿病患者的血浆内胰岛素水平是相同的或者更高，然而，此类患者却对胰岛素 产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、25 个脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也 无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。胰岛素抵抗力并主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的，还有胰岛素受 体缺陷，到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法 在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂 解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨 酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有 得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV 病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它10可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2 降解为无活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology， 1999， 140: 5356 5363)。山 于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无 活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反 应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活， 极大的提高GLP-1的生理活性(5 10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一 个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型 糖尿病(NIDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、 US5543396、 WO9515309、 WO2003004498、 WO2003082817、 WO2004032836、 WO2004085661)，其中Merck 公司生成的DPPIV抑制剂MK-0431显示了良好的DPPIV抑制活性及选择性，并已 于2006年上市。。MK-431然而，尽管已有若干DPPIV抑制剂被公开，但是目前还未有长效的药物， 仍然需要性质得到改善的DPPIV抑制剂。本专利技术的目的是提供一种具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或类似疾 病的治疗或缓解性药物的化合物。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种通式(l)所示的哌 嗪类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接 受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。Ar是苯基，其苯基是未取代的或者进一歩被1 5个116所取代； W选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环<formula>formula see original document page 11</formula>其中垸基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的 取代基所取代；f选自羟基、氨基、烷基、垸氧基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3114， 其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基进一歩被一个或多个选自 卤素、氨基、氰基、羟基、垸基、环烷基、垸氧基、杂芳基或-NR3114的取代基 所取代；W和W各自独立地选自氢原子、垸基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基， 其中烷基、环烷基、杂环垸基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-S02R5、 -NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，W和W—起形成一个4 8元杂环基，其中5 8元杂环内含有一个 或多个N、 O、 S原子，并且4 8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、 氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟垸基、-S02R5、 -NR3R4、 -C(0)NR3R4、 -C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R5选自烷基；116选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基，其中垸基或者烷氧基是未取代 的或者进一歩被一个或多个卤素取代。本专利技术中所述的药学上可接受的盐为本专利技术化合物与选自下列的酸形成的 盐苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙 酸或三氟乙酸。优选为磷酸或盐酸。本专利技术的典型化合物包括，但不限于:<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>i卜西力土卜19F、上 0 丫 V 」yN(R)-4-(7--3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并吡嗪-l-羰 基}-哌嗪-2-酮盐酸盐20f、丄 HCI o(R)-3-氨基-l-吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮盐酸盐21"足 义h ^^0^ N》 Vf hci(R)-7--3-三氟甲基-5,6,7,8-四 氢-咪唑并吡嗪-l-羧酸吡 啶-3-基酰胺盐酸盐22F、丄 HCI o f &(R)-3-氨基-l--4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮 盐酸盐23F\i HCI o(R)-7--3-三氟甲基-5,6,7,8-四 氢-咪唑并吡嗪-l-羧酸乙 酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ａｒ是苯基，该苯基是未取代的或者进一步被１～５个Ｒ↑［６］所取代；　Ｒ↑［１］选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；　Ｒ↑［２］选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳 基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基或－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］的取代基所取代；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基 或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；　或者，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成一个４～８元杂 环基，其中５～８元杂环内含有一个或多个Ｎ、Ｏ、Ｓ原子，并且４～８元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；　Ｒ↑［５］为烷基；　Ｒ↑［６］选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基，其中烷基或者烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邓炳初，范江，冯虎，王阳，杨方龙，杨韬，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]