制备[(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯的方法技术

本发明专利技术关于一种制备下式（Ⅰ）化合物即［（１Ｒ），２Ｓ］－２－氨基丙酸２－［４－（４－氟－２－甲基－１Ｈ－吲哚－５－基氧基）－５－甲基吡咯并［２，１－ｆ］［１，２，４］三嗪－６－基氧基］－１－甲基乙酯的经改良的方法。已显示化合物（Ⅰ）适用于治疗某些类型的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1 ...的制作方法
本专利技术通常关于一种制备-2-氨基丙酸2-三嗪-6-基氧基]-l-曱基乙酯即目前 在临床试验中用于治疗癌症的为VEGFR及FGFR酪氨酸激酶的新颖抑制剂 的经改良的方法。本申请揭示一种制备式I的-2-氨基丙酸2-三嗪-6-基氧基]-l-曱基乙酯的经 改良的方法，在式I中Me为曱基化合物I、包含化合物I的组合物及使用化合物I的方法揭示于转让给 本受让人且在此将其完整51入作为参考的美国专利第6,869,952 B2号中。为前药的化合物I适于抑制诸如VEGFR-2及FGFR-1的生长因子受体 的酪氨酸激酶活性且适用于治疗癌症。化合物I亦适用于治疗除癌症外与经 由生长因子及抗血管生成受体(诸如VEGFR-2)起作用的信号转导途径相关 的疾病。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供制备化合物I即-2-氨基丙酸2-三。秦-6-基氧基]-1-曱
技术介绍
基乙酯即目前在临床试验中用于治疗癌症的为VEGFR-2的新颖抑制剂的经 改良的方法(I)本专利技术的第二个方面提供经由连续氧化及淬灭来制备下式化合物C的方法该连续方法包括在反应器中比分批方法更好的热转移及使用明显较少 的物质以防止潜在危险的热失控(thermal runaway)。本专利技术的第三个方面提供制备及纯化为化合物I的关键前体的化合物 H的经改良的方法。本专利技术的最后方面提供治疗增生性疾病的方法，其包含向需要其的哺 乳动物物种投予治疗有效剂量的化合物I，其中化合物I利用本专利技术的新颖 方法步骤制备。本专利技术的方法具有优于化合物I的先前合成法的若干重要优势。详言 之，由于一些反应物的高危险性，因此所开发的连续方法为所存在的大规 模制备化合物I的中间体的方法中最安全的方法。另外，该方法始终以高品 质提供用作医药API的化合物I。附图说明通过参考以下附图来说明本专利技术。图1显示了步骤2的氧化反应和一般设置。化合物C具体实施方式本专利技术提供制备化合物I的经改良方法(I)其包含以下步骤a)使下式的化合物AoNHEt02C化合物A与诸如氯化曱基镁的曱基化剂于适当溶剂中反应，得到下式的化合物BoHO一 、KT 化合物Bb)使用连续氧化及淬灭反应以自化合物B制备下式的化合物CoHONH化合物C且随后保护以将化合物C转化成下式的化合物D化合物Dc)将化合物D氯化，得到下式的化合物E化合物Ed)使化合物E与下式的化合物F偶联<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物F，得到下式的化合物G<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物Ge)随后，使化合物G脱保护且与(R)-(+)-氧化丙烯于适当溶剂中反应， 且任选重结晶以改良品质，得到下式的化合物H<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物H使化合物H与Cbz-L-丙氨酸及偶联剂反应，得到下式的化合物J<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物J使化合物J脱保护且结晶，得到为N-1形式的结晶化合物I。化合物I 的N-1形式在2006年9月27日申请的USSN 11/527,864中描述且要求保护， 在此将其主题引入作为参考。用途及效用化合物I适用于抑制诸如VEGF的蛋白激酶。更具体地，化合物I抑制与诸如癌症的血管生成及/或血管渗透性增加相关的VEGF及FGF的效应。 本专利技术亦关于包含化合物I及医药学上可接受的载剂或稀释剂的医药组合 物；及此医药组合物在治疗哺乳动物的过度增生性病症中的用途。详言之，胂瘤，尤其对于其生长及扩散而言显著依赖于VEGF的那些肿瘤的生长， 所述肿瘤包括例如膀胱癌、肝癌、鳞状细胞癌、头癌、结肠直肠癌、食道 癌、妇科癌症(诸如卵巢癌)、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、阴道癌、皮 肤癌、脑癌、泌尿生殖道癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴系统癌(诸如曱 状腺癌)、胃癌、喉癌及肺癌。在另一实施例中，化合物I亦可适用于治疗 非癌性病症，诸如糖尿病、糖尿病视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、 肥胖、卡波氏肉瘤(Kaposi，s sarcoma)、血管瘤、急性肾病及慢性肾病、动脉 粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性炎症及伴有视网膜血管增殖 的眼部疾病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病及黄斑变性。化合物I具有 抗VEGF受体酪氨酸激酶的良好活性，同时具有一些抗其它酪氨酸激酶的 活性。化合物I亦可抑制其它包括FGFR、 HER1及HER2的受体酪氨酸激酶 且因此适用于治疗诸如银屑病及癌症的增生性病症。已展示HER1受体激 酶在包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌及乳癌的许多实体肿瘤中表达且活化。 同样，已展示HER2受体激酶在乳癌、卵巢癌、肺癌及胃癌中过量表达。 下调HER2受体的丰度或抑制HER1受体的信号转导的单克隆抗体在临床 前及临床研究中展示抗肿瘤功效。因此，预期HER1及/或HER2激酶的抑 制剂将在治疗依赖于上述两种受体之一的信号转导的肿瘤方面具有功效。 化合物I抑制HER1的能力进一步使其用作抗血管生成剂。本文先前所定义的抗增生性、抗血管生成及/或血管渗透性降低治疗可 作为单一疗法应用或可除化合物I外包括一种或多种其它物质及/或治疗。此结合治疗可借助同时、先后或独立投予各个治疗组份来达成。化合物I 亦可适用于与已知的抗癌剂及细胞毒剂及包括辐射的治疗组合。若调配成 固定剂量，则这些组合产品使用在以下所述的剂量范围内的化合物I及在其 认可的剂量范围内的另一医药活性剂。当组合配方不合适时，化合物I可与 已知的抗癌剂或细胞毒剂及包括辐射的治疗先后使用。在医学肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每一患者为常规惯例。在医学肿瘤学中，除本文先前所定义的抗增生性、抗血管生成及/或血管渗透性降低治疗外，此结合治疗的其它组分可为手术、 放射疗法或化学疗法。此化学疗法可包括三种主要类别的治疗剂(i) 通过与上文所定义不同的机制起作用的抗血管生成剂(例如利诺胺 (linomide)、整联蛋白av^3功能的抑制剂、血管生长抑素及雷佐生 (razoxane));(ii) 细胞生长抑制剂，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米 芬(toremifene)、雷诺昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬 (iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制剂 (例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、硼唑(borazole)及依西美坦 (exemestane))、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)、尼鲁 米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)及乙酸环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备下式化合物Ⅰ的方法　＊＊＊　（Ⅰ）　其包含以下步骤：　ａ）使下式化合物Ａ　＊＊＊　化合物Ａ　与甲基化剂在适当溶剂中反应，产生下式化合物Ｂ　＊＊＊　化合物Ｂ　ｂ）以连续氧化使化合物Ｂ 反应，接着淬灭反应，制备下式化合物Ｃ　＊＊＊　化合物Ｃ　且加以保护，将化合物Ｃ转化成下式化合物Ｄ　＊＊＊　化合物Ｄ　ｃ）将化合物Ｄ氯化，产生下式化合物Ｅ　＊＊＊　化合物Ｅ　ｄ）使化合物Ｅ与下式化合物 Ｆ偶联　＊＊＊　化合物Ｆ　产生下式化合物Ｇ，任选使其结晶，改良品质，及　＊＊＊　化合物Ｇ　ｅ）随后，使化合物Ｇ脱保护且与（Ｒ）－（＋）－氧化丙烯于适当溶剂中反应，且任选重结晶，改良品质，产生下式化合物Ｈ　＊ ＊＊　化合物Ｈ　ｆ）使化合物Ｈ与Ｃｂｚ－Ｌ－丙氨酸及偶联剂反应，产生下式化合物Ｊ　＊＊＊　化合物Ｊ　ｇ）使化合物Ｊ脱保护且结晶，产生结晶化合物Ⅰ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰勒德A克里斯皮诺，莫拉德哈梅蒂，托马斯L莱波特，约翰E桑顿，贾安A佩斯蒂，徐忠民，保罗C洛本，戴维K莱希，贾尔马斯莱希迪诺格卢，赖佳仁，洛丽A斯潘格勒，罗伯特P迪斯科迪亚，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]