吡啶基异唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供在具有优异的ｐ３８ＭＡＰ激酶抑制作用的同时副作用得到减轻的、对慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎等疾病的处置有效的下述式（Ⅰ）表示的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐。式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示氢原子、低级烷基、氨基等；Ｒ↑［３］表示取代或未取代的芳基或杂芳基；Ｒ↑［４］表示氢原子或低级烷基；Ｒ↑［５］表示取代或未取代的苯基、呋喃基等；Ｙ表示－ＣＨ↓［２］－、－ＣＯ－、－Ｏ－、－ＮＨ－等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型吡啶基异嗨唑衍生物或其盐、其制造方法和用途。本专利技术的化合物具有p38MAP激酶抑制作用和基于该抑制作用的 肿瘤坏死因子-a(以下称作"TNF-a，，)、白介素-1 (以下称作"IL-l，，)、白 介素-6(以下称作"IL-6")、白介素-8(以下称作"IL-S")、环加氧酶-II(以 下称作"COX-n")等的产生抑制作用，对TNF-a相关疾病、IL-1相关 疾病、IL-6相关疾病、IL-8相关疾病、COX-II相关疾病等的处置有效。
技术介绍
TNF-a、 IL-1、 IL-6、 IL-8和COX-II主要是由巨噬细胞、中性白 细胞等免疫活性细胞产生的蛋白质(细胞因子)，已知所述因子除了参 与免疫调节功能或炎症症状等以外、还是参与造血系统、内分泌系统、 神经系统等的重要因子之一。另一方面，p38MAP激酶具有激活NF-Kfi、 AP-1、 CREB等转录 因子的作用，但由于这些转录因子结合在TKF-a、 IL-1、 IL-6、 IL-8、 COX-II等共同的序列的DNA上，促进各自的合成细胞因子的mRNA 的转录，所以p3 8MAP激酶具有促进TNF-a等细胞因子的产生的作用。 另夕卜，被转录的mRNA通过与特定的蛋白质结合而失活，之后被迅速 分解，但p38MAP激酶具有使mRNA与特定蛋白质的结合解离的作 用，从这一点考虑，也可以说p38MAP激酶有助于TNF-a等细胞因子 的产生。因此，p38MAP激酶的抑制与抑制TNF-a等细胞因子的产生有关 联，其结果，期待对TNF-a等细胞因子相关的疾病、例如急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、变形性膝关节炎、痛风、炎症性肠疾病、克隆病、溃疡性大肠炎、胃炎、大肠息肉、大肠癌、结肠癌、哮喘、支气管炎、支气管哮喘、过壽文性鼻炎、ARDS、慢性阻塞性肺疾患、肺纤维变性、淤血性心脏病、缺血性心脏病、心M^fe塞、动脉;更化、高血压、心绞痛、阿尔茨海默病、再灌流损伤、血管炎、脑血管障碍、髓膜炎、多发性大脑硬化症、骨质疏松症、骨硬化症、白塞病、骨转移、多发性骨髓肿、急性感染症、内毒素休克、败血症、毒素性休克综合征、结核、DIC、干癣、特异反应性皮炎、肝硬化、肾纤维症、恶病质、AIDS、恶性肺瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴结增生症、血管系膜细胞增殖性肾炎、子宫内膜症、早产等的处置或预防有效。迄今为止，作为具有p38MAP激酶抑制作用的化合物，有人提案了例如咪哇衍生物(参照Bioorganic&Medicinal Chemistry,第5巻，No.l ， 49-64 (1997)和日本特表平7-503017号公报)、吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940小册子和PCT国际公开WOOO/39116小册子)、异嚼唑衍生物(参照日本特表平11-503722号公报、日本特开2002-179656号公才艮、PCT国际公开WO2004/17968小册子、日本特开2000-86657号公报和PCT国际公开WO2004/22555小册子)等。但这些化合物多半存在副作用等问题，尚未作为药品上市。最近，有报告称，某种三。勤汙生物具有强效的p38MAP激酶抑制作用，同时代谢迅速，因此可以期待副作用得到减轻，有可能成为抗风湿症药(参照J. Med. Chem.,第47巻，6283-6291 (2004))。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供在具有优异的p38MAP激酶抑制作用的同时副作用得到减轻的吡。定基异噁哇衍生物。本专利技术人等此次发现某种4-(4-吡咬基)异嗨唑衍生物具有优异的p38MAP激酶抑制作用，而且在血中的代谢消除速度快，有可能减轻在p38MAP激酶抑制剂中迄今为止成为问题的副作用，从而完成了本专利技术。于是，根据本专利技术，提供式(I)所示的吡咬基异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐式中，W和W分别独立表示氢原子、卣原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、酰基氨基、低级烷硫基或低级烷基亚硫酰基；RS表示萘基、根据情况可被低级烷基取代的杂芳基或下述式(A)的基团；其中，X1、 乂2和X 分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级闺代烷基、低级烷氧基、低级闺代烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卣代烷酰基或笨基，或者^和乂2—起表示低级亚烷基二氧基；W表示氢原子或低级烷基；115表示根据情况可被选自离原子、低级烷基、低级卣代烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卣代烷酰基、低级烷基疏羰基、低级卣代烷基硫羰基、M、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和硝基中的1 3个取代基取代的苯基、蓉吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、，塞唑基、异噻唑基、噁唑基或异嗯唑基；Y表示-(CH2)n-、 -CO-、 -CH(CH3)-、 -C(CH3)r、 -O國、-NH-或,其中n表示l 3的整数；其中，当W和f两方表示氢原子、而且W表示式(A)的基团且X1、 XZ和XS中的两个表示氢原子时，X1、 乂2和乂3中剩余的一个表示除氢原子和卣原子以外的基团。根据本专利技术，还提供p38MAP激酶抑制剂，其特征在于含有式(I)的吡咬基异嗨峻衍生物或其制药学上可接受的盐。在本说明书中，"低级"一词意思是指带有该词的基团的碳原子数为6个以下、优选为4个以下。于是，"低级烷基"可以是直链状或支链状，其例子有曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中优选曱基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。"低级烷氧基，，是指该低级烷基结合的氧(O)基，其例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中优选曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。另外，"低级烷酰基，，是指该低级烷基结合的羰(C-O)基，其例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等，其中优选乙酰基和丙酰基。并且，"卣原子"和"卤代"中包含氟、氯、溴和碘原子，特别优选氟、氯和溴原子。W的定义中的"低级烷基氨基"意思是指氨基(-NH2)中的1个氢原子被上述低级垸基取代的氨基，而"二4氐级烷基氨基，，意思是指氨基的2个氢原子被上述低级烷基取代的氨基。其中，二低级烷基氨基中的2个低级烷基可以相同，也可以彼此不同。另夕卜，Ri的定义中的"苯基低级烷基氨基，，是指上述低级烷基氨基的低级烷基部分被苯基取代的基团，其例子有苄基氨基、2-苯基乙基氨基、3-苯基-正丙基氨基、4-苯基-正丁基氨基、1-苯基乙基氨基、l-(苯基曱基)乙基氨基等，其中优选苄基氨基和2-苯基乙基氨基。R1的定义中的"酰基氨基"意思是指被酰基化的氨基，酰基的例子有曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等低级烷酰基或苯曱酰基等芳酰基等，其中优选乙酰基和苯甲酰基。R1的定义中的"低级烷硫基，，和"低级烷基亚硫酰基，，分别指上述低 级烷基结合的硫(S)基和亚硫酰(SO)基。R3的定义中的"根据情况可被低级烷基取代的杂芳基，，意思是指未 取代的或被上述低级烷基取代的单环式或多环式杂芳基，其中作为该 杂芳基，包含环中含有1~3个选自N、 0和S的杂原子的5~10元芳 族基团，具体例子有呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、 嚼唑基、异嚼唑基、噻本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、酰基氨基、低级烷硫基或低级 烷基亚硫酰基；　Ｒ↑［３］表示萘基、根据情况可被低级烷基取代的杂芳基或下述式（Ａ）　＊＊＊　（Ａ）　的基团；其中，Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代 烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基或苯基，或者Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］一起表示低级亚烷基二氧基；　Ｒ↑［４］表示氢原子或低级烷基；　Ｒ↑［５］表示根据情况可被选自卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、 低级卤代烷酰基、低级烷基硫羰基、低级卤代烷基硫羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和硝基的１～３个取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；　Ｙ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、 －ＣＯ－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－、－Ｏ－、－ＮＨ－或＊＊＊，其中ｎ表示１～３的整数；　其中，当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］两方表示氢原子、而且Ｒ↑［３］表示式（Ａ）的基团且Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］ 中的两个表示氢原子时，Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］中剩余的一个表示除氢原子和卤原子以外的基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：莲见幸市，太田修治，斋藤教久，佐藤秀一郎，加藤淳也，佐藤润，铃木弘幸，浅野创，冈田真美，松本康浩，代田和彦，
申请(专利权)人：ASKA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]