邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ－Ｒ↑［９］是有机取代基，ｎ是０或１，ｍ是０或１－６的整数，ｑ是０或１，Ｘ是直接键、Ｏ、Ｓ、－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－其中ｐ是１－６的整数，Ａｒ是不饱和的碳环或杂环，这些化合物具有Ｐ－糖蛋白抑制剂的活性，因此特别在多种抗药性癌症的治疗中可用作多种抗药性的调节剂，如增强癌症药物的细胞毒性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作多种抗药性(multi-drug resistance)(MDR)，特别是由P-糖蛋白(P-gp)的超量产生而引起的MDR的调节剂的化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用和兽用组合物。肿瘤对某些细胞毒药物治疗的抗性是癌症患者成功化疗的障碍。肿瘤可对以前治疗所用的细胞毒药物产生抗性。肿瘤也可对以前未出现过的细胞毒药物显示出内在抗性或交叉抗性，这些细胞毒药物与以前肿瘤治疗所用的任何药物在结构或作用机制上没有任何关联。类似地，某些病原体对以前治疗由这些病原体产生的疾病或紊乱的药物可获得抗性。病原体也可对以前未出现过的药物显示出内在抗性或交叉抗性。这种作用的实例包括疟疾、结核病、利什曼原虫病和痢疾阿米巴的多种抗药性形式。这些现象统称为多种抗药性(MDR)。MDR最普遍的形式是细胞膜上的P-gp超量产生而引起的，P-gp是能够通过将药物泵出而降低药物在细胞内聚集的一种蛋白质。已表明该种蛋白质是肿瘤细胞中多种抗药性的主要原因(Beck，W.T.Biochem.Pharmacol，1987，36，2879-2887)。除癌症细胞外，还在包括肝、小肠、肾和血-脑内皮的许多正常人组织中发现P-糖蛋白。在所有这些组织中P-gps定位于细胞分泌区域。这种定位表明P-gp在限制外源毒性物质通过生物屏障的吸收上起作用。因此，除它们能够增加癌症细胞对细胞毒药物的敏感性的能力外，预期P-gp抑制剂能增加某些药物的口服净吸收及改善药物通过血-脑屏障的转运。确已表明给予环胞菌素，即一种P-gp抑制剂，分别能够增加大鼠对醋丁洛尔和长春花碱2.6和2.2-倍的肠的吸收(Tereo，T.等，J.Pharm.Pharmacol，1996，48，1083-1089)，而缺乏此种P-gp基因的小鼠对中枢神经毒杀虫剂伊维菌素显示出高达100倍增加的敏感性(Schinkel，A.H.等，Cell1994，77，491-502)。除增加脑中药物水平外，还表明P-gp缺乏的小鼠在许多组织中提高了药物浓度且降低了药物的消除。迄今所用的调节MDR的药物(被称为抗性调节剂或RMA)的缺点是它们常常具有较差的药物动力学方面模式和/或在MDR调节所需的浓度时具有毒性。现已发现一系列邻氨基苯甲酸衍生物具有P-gp抑制剂的活性，因此可用于克服肿瘤及病原体的多种抗药性。它们也可用于改善某些药物的吸收、分布、代谢及消除特性。因此本专利技术提供为式(I)的邻氨基苯甲酸衍生物的化合物或其药学上可接受的盐 其中R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、或N(R10R11)其中R10和R11可以相同或不同，各自为H或C1-C6烷基，或R1和R2连接在环b的相邻位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R3是H或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或R4代表-CH2-或-CH2CH2-，它或者与(i)环b的2位相连形成一个与环b稠和的饱和的5-或6-元含氮环，或与(ii)环a上相邻位连有一单键X的位置相连形成一个与环a稠和的饱和的5-或6-元含氮环；R5是H、OH或C1-C6烷基；X是直接键、O、S、-S-(CH2)p-或-O-(CH2)p-，其中p是1-6的整数；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；q是0或1；Ar是不饱和的碳环或杂环基团；R7和R8可以相同或不同，各自为H、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、苯基、-NHOH、硝基、如上定义的N(R10R11)或SR12其中R12是H或C1-C6烷基，或当位于相邻碳原子上时，R7和R8与它们相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R9是苯基或不饱和的杂环基，任何一个都可是未取代的或由C1-C8烷基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、硝基、乙酰基、苯甲酰基或如上定义的N(R10R11)取代，或该苯基或杂环基的相邻环位置上的两取代基一起形成饱和或不饱和的6-元环，或形成亚甲二氧基；n是0或1；m是0或1-6的整数。X连在环a上未被R6占据的2-6位的任何一位。优选它连在3或4位上。在优选的一系列化合物中，R6在环a的2位而X在3或4位。当X在环a的3或4位上时，R6可选择占据5位。由于环a的自由旋转，6位与2位等价。m值优选为0或1-3的整数，更优选为1或2。q值优选为1。C1-C6烷基可以是线性的或支链的。C1-C6烷基一般是C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。卤素是F、Cl、Br或I。优选卤素为F、Cl或Br。取代的C1-C6烷基一般由一或多个卤原子取代，如由1、2或3个卤原子取代。该烷基可以是全卤代烷基，如三氟甲基。C1-C6烷氧基可以是线性的或支链的。它一般是C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。m是1-6的整数，一般是1、2或3。不饱和的碳环基团一般是含有至少一个不饱和键的C5-C10的碳环基团，例如C6-C10芳基如苯基或萘基。不饱和杂环基团一般是含有至少一个不饱和键的5或6-元杂环，它含有一个或多个选自N、S及O的杂原子，且任选与苯环或第二个这样的5或6-元杂环稠和。不饱和的杂环基团可以是如呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、异吲哚、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、喹啉、喹喔啉、异喹啉、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、嘌呤或三嗪基团。前所提及的杂环基团可以未取代或由一或多个取代基取代，例如由一或多个选自OH、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基，如由卤素取代如CF3，C1-C6烷氧基、硝基和如上定义的氨基N(R10R11)所取代。优选R9代表的杂环基团包括至少一个氮原子，而由Ar代表的杂环基团优选包括至少一个氮原子或硫原子。在优选的一系列化合物中，n是0，R4代表-CH2CH2-，它与环b的2或6位相连、且同环b形成一个四氢异喹啉基团。或者，n是1，R4代表-CH2-，它与环b的2或6位相连、且同环b形成一个四氢异喹啉基团。在另一优选的一系列化合物中，m是1，X是连接于环a的3或4位的单键，而R4代表-CH2-，它分别与环a邻近3或4位的环位置相连、且同环a形成一个四氢异喹啉基团。或者，m是0，X是连接于环a的3或4位的单键，而R4代表-CH2CH2-，其分别与环a邻近3或4位的环位置相连、且同环a形成一个四氢异喹啉基团。Ar部分优选为苯、萘、噻吩、噻吩并吡嗪、吡啶、吡嗪、吲哚或呋喃环。R9优选为喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑基团。更优选R9是喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噁唑-4-基或噻唑-4-基。R、R1和R2独立优选选自H、OH、C1-C6烷氧基和硝基，或R是H而R1和R2与环b的2和3位、3和4位、4和5位或5和6位相连一起形成一个亚甲二氧基或亚乙二氧基。在优选的方面中，本专利技术的邻氨基苯甲酸或其药学上可接受的 其中R11和R21可以相同或不同，分别是氢或甲氧基；R31和R41可以相同或不同，各自独立选自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、NH2、NO2、NHOH、甲氧基、羟基和苯基；或R31和R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，它是式（Ⅰ）的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，可以相同或不同，各自为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素、硝基或Ｎ（Ｒ↑［１０］Ｒ ↑［１１］）其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］可以相同或不同，各自为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连接在环ｂ的邻近位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Ｒ↑［３］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［４］是Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｒ↑［４］代表－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，它或者与（ｉ）环ｂ的２位相连形成一个与环ｂ稠和的饱和的５－或６－元含氮环，或与（ｉｉ）环ａ上邻位连有单键Ｘ的位置相连形成一个与环ａ稠和的饱和的５－或６－元含氮环；Ｒ↑［５］是Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ是直接键、Ｏ、Ｓ、－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ是１－６的整数；Ｒ↑［６］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷氧基；ｑ是０或１；Ａｒ是不饱和的碳环或杂环；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以相同或不同，各自为Ｈ、未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、卤素、苯基、－ＮＨＯＨ、硝基、如上定义的Ｎ（Ｒ↑ ［１０］Ｒ↑［１１］）或ＳＲ↑［１２］其中Ｒ↑［１２］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］，当它们位于相邻碳原子上时，与它们相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；Ｒ↑［９］是苯基或不饱和的杂环，任何一个都可是 未取代或由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、硝基、乙酰基、苯甲酰基或如上定义的Ｎ（Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］）取代，或该苯基或杂环的相邻环位置上的两个取代基一起形成一个饱和或不饱和的６－元环，或形成亚甲二氧基；ｎ是０或１；ｍ是０或１－６的整数。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H赖德，PA阿斯沃尔斯，MB罗，JE布鲁姆韦尔，S亨詹，AJ弗尔克斯，JT桑德尔森，S威廉斯，LM马克斯门，
申请(专利权)人：埃克森诺瓦有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]