＊＊＊ （１） 本发明专利技术描述了作为神经肽ＹＹ５（ＮＰＹ５）受体配体的式（１）β－氨基１，２，３，４－四氢化萘衍生物、其制备方法以及含有β－氨基１，２，３，４－四氢化萘衍生物作为活性组分的药物组合物。β－氨基１，２，３，４－四氢化萘可用于与ＮＰＹ受体亚型Ｙ５有关的疾病和紊乱的治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,2,3,4－四氢化萘的制作方法
本专利技术涉及一系列β-氨基1,2,3,4-四氢化萘衍生物、含有这些衍生物的药物组合物以及在这些衍生物的制备方法中使用的中间体。本专利技术化合物是神经肽Y Y5(NPY5)受体的配体，所述神经肽受体与许多中枢神经系统疾病和情感性精神病有关。另外，本专利技术的许多化合物能降低啮齿类动物喂养中的食物消耗。
技术介绍
哺乳动物中央神经系统的调节和活动受一系列相互依赖的受体、神经元、神经递质和蛋白质的控制。当受到外部或内部刺激时，神经元在该系统中起到了及其重要的作用，它们通过释放与特定蛋白相结合的神经递质产生反应。内原小分子神经递质的一般实例，如乙酰胆碱、肾上腺素、去肾上腺素、多巴胺、血清素、谷氨酸盐和γ-氨基丁酸是已知的，它们是识别作为配体的上述化合物的特定受体(“The Biochemical Basis of Neuropharmacology”,Sixth Edition,Cooper,J.R.；Bloom,F.E.；Roth,R.H.Eds.,Oxford University Press,New York,NY1991)。除了内原小分子神经递质外，有越来越多的证据表明，神经肽在神经元活动中起主要作用。目前认为，神经肽与一千亿人类中枢神经系统神经元的约半数以上神经元共同定位。除了人类以外，在很多动物物种中也发现了神经肽。在某些情况下，这些动物中的肽的组成是非常相似的。这一发现表明，神经肽的功能是极其重要的并且不受进化改变的影响。另外，与小分子神经递质不同的是，神经肽通常是通过神经元核蛋白体合成。在某些情况下，活性神经肽是作为经酶催化处理可产生活性物质的大分子蛋白的一部分合成。基于这些不同，与小分子神经递质相比，以神经肽为基础，可提供治疗CNS疾病和失调的新方法。尤其是那些能影响神经肽与其各自受体的结合或能改善由神经肽调节的响应的试剂是用于与神经肽有关的疾病的有潜力的疗法。许多疾病都与中枢神经系统中受体和配体之间的复杂的相互依赖的系统有关；这些疾病包括神经变性疾病、诸如焦虑症、抑郁症、精神性痛和精神分裂症的情感失调和包括代谢成分在内的情感性精神状况不良，即，肥胖症。上述精神状况不良、紊乱和疾病已采用小分子和肽进行治疗，这些小分子和肽用于调节对内原神经递质响应的神经元。这类神经肽的一个实例是神经肽Y(NPY)。NPY首先是从猪脑中分离出来(Tatemoto,K.et al.Nature 1982,296,659)，其结构与胰多肽(PP)家族的其它成员相类似，所述胰多肽(PP)家族可以是例如主要由肠中的内分泌细胞合成的肽YY和由胰合成的胰多肽。神经肽Y是由含有酰胺化C-末端的36个氨基酸组成的单肽蛋白质。与胰多太家族的其它成员相似，NPY具有特定的构象，其由一个N-末端多脯氨酸螺旋区和一个两亲型α-螺旋区构成，两个区之间通过特征PP折叠连接(Vladimir,S.et al.Biochemistry 1990,20,4509)。另外，很多动物物种的NPY序列已被阐明并且均与人类蛋白质具有高度的氨基酸同源性(在大鼠、狗、兔、猪、牛、羊中＞94％)(参见Larhammar,D.in“The Biologyof Neuropeptide Y and Related Peptides”,Colmers,W.F.and Wahlestedt,C.Eds.,Humana Press,Totowa,NJ 1993)。结合NPY和相关肽作为配体的内原受体蛋白质已被识别和区分，并且其中的一些蛋白质已被克隆和表达。基于结合方式、药理学和/或组成分析(如果特性已知)，现如今已识别出六个不同的受体亚型(Wahlestedt,C.et.al.Ann.NYAcad.Sci.1990,611,7；Larhammar,D.et.al.J.Biol.Chem.1992,267,19035；Wahlestedt,C.et.al.Regul.Pept.1986,13,307；Fuhlendorff,J.U.et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990,87,182；Grundemar,L.et.al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1991,258,633；Laburthe,M.et.al.Endocrinology 1986,118,1910；Castan,I.et.al.Endocrinology 1992,131,1970；Gerald,C.et.al.Nature 1996,382,168；Weinberg,D.H.et.al.Journal of BiologicalChemistry 1996,271,16435；Gehlert,D.et.al.Current Pharmaceutical Design 1995,1,295；Lundberg,J.M.et.al.Trends in Pharmaceutical Sciences 1996,17,301)。大多数或可能所有的NPY受体蛋白均属于所谓的G-蛋白偶联受体家族(GPCR)。通过腺苷酸环化酶的作用，神经肽Y5受体(一种公认的GPCR)与细胞环腺苷一磷酸(cAMP)的水平负偶联(Gerald,C.et al.Nature 1996,382,168；Gerald,C.et al.PCT WO 96/16542)。例如，NPY抑制毛喉素刺激的cAMP产生/成神经细胞瘤细胞系中的水平。在该模式中模拟NPY的Y5配体是一种促效剂，而竞争性地逆转NPY对毛喉素刺激的cAMMP产生的抑制作用则是一种拮抗剂。神经肽Y本身是NPY受体的原型底物，其结合能引起体内和体外众多药理和生理作用。如果对动物活体的脑给药(脑室内(icv)或扁桃体内)，NPY在确定患焦虑症，如患elevated plusmaze、Vogel punished酗酒和Geller-Seifter′sbar-pressing conflict paradigms的动物模型中产生抗焦虑作用(Heilig,M.et.al.Psychopharmacology 1989,98,524；Heilig,M.et.al.Reg.Peptides 1992,41,61；Heilig,M.et.al.Neuropsycho-pharmacology 1993,8,357)。这些模拟NPY的化合物被假定可用于治疗抗焦虑症。在患有严重抑郁症的患者和自杀受害者的脑脊髓液中，神经肽Y的免疫反应性显著下降(Widdowson,P.S.et.al.Journal of Neurochemistry 1992,59,73)，并且，相对于参照组，用三环抗抑郁药治疗后的大鼠的NPY显著增加(Heilig,M.et.al.European Journal of Pharmacology 1988,147,465)。这些发现表明，某些抑郁症与NPY应答不足有关，并且，调节NPY能系统的化合物可以用于治疗抑郁症。神经肽Y提高了动物学习模型中的记忆和行为得分(Flood,J.F.et.al.BrainResearch 1987,421,280)，因而可用作治疗神经变性疾病，如早老性痴呆症(AD)以本文档来自技高网...
【技术保护点】
式１的化合物及其对映异构体、非对映异构体和其可药用盐，＊＊＊ （１）其中，Ｒ↓［１］独立地选自下述基团：氢；羟基；卤素；Ｃ↓［１－８］烷氧基；卤素取代的Ｃ↓［１－８］烷氧基；三氟烷基；Ｃ↓［１－８］烷硫基和被选自卤素、三氟烷基和Ｃ↓ ［１－８］烷氧基的取代基所取代的Ｃ↓［１－８］烷硫基；Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｃ↓［３－８］环烷氧基；硝基；氨基；Ｃ↓［１－６］烷基氨基；Ｃ↓［１－８］二烷基氨基；Ｃ↓［４－８］环烷基氨基；氰基；羧基；Ｃ↓［１－５］烷氧基羰基；Ｃ↓［１－５］烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基；被选自卤素、羟基、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的苯基；ｎ是０－２；Ｂ↓［２］选自氢；Ｃ↓［１－５］烷基；卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷基；Ｙ是亚甲基；ｍ是０－３；Ｒ↓［２］选自下述基 团：氢；羟基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］链烯基；Ｃ↓［３－７］环烷基；卤素；苯基；被选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基和Ｃ↓［１－６］二烷基氨基的取代基所取代的苯基；萘基；苯氧基；被选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟Ｃ↓［１－６］烷基、氰基和硝基的取代基所取代的苯氧基；苯硫基和被选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、硝基和氨基的取代基所取代的苯硫基；诸如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的杂芳基；被选自Ｃ↓［１－６］烷基和卤素的取代基所取代的杂芳基；和杂环烷基；Ｂ↓［１］选自氢；Ｃ↓［１－５］烷基；被卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷基；Ｌ选自Ｃ↓［１－８］亚烷基；Ｃ↓［２－１０］烯撑；Ｃ↓［２－１０］炔 撑；Ｃ↓［１－４］亚烷基环烷基Ｃ↓［１－４］亚烷基；Ｃ↓［２－４］烯撑环烷基Ｃ↓［２－４］烯撑；Ｃ↓［２－４］炔撑环烷基Ｃ↓［２－４］炔撑；Ｃ↓［１－４］亚烷基芳基Ｃ↓［１－４］亚烷基；和Ｃ↓［２－４］烯撑芳基Ｃ↓［２－４］烯撑；Ｒ↓［ ３］选自：Ｃ↓［１－８］烷基；被选自烷氧基和卤素的取代基所取代的Ｃ↓［１－８］烷基；环烷基；被选自烷氧基和卤素的取代基所取代的环烷基；苯基；被选自Ｃ↓［１－８］烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基和氰基的取代基所取代的苯基；萘基；被选自卤素、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的萘基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的杂芳基；和被选自卤素、硝基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SL达西，TW洛文伯格，JJ麦纳利，AB雷茨，MA杨曼，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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