本发明专利技术公开了在呼吸系统疾病治疗中具有药物活性的硝酸盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及系统或非系统使用的用于带有或不带有传染性发病基础的呼吸系统疾病治疗的化合物或其药物组合物，所述疾病具体地为慢性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD))，如哮喘、支气管炎、enphisema、血栓栓塞，与目前用于治疗这些疾病的药物相比，具有较低的副作用。现有技术中已知用于治疗这些疾病的最常用的产品是沙丁胺醇、沙美特罗等。参见例如“Textbook of Therapeutics-Drugs andDisease Management-6th 1996”685页。这些产品是有效的，但有产生副作用的缺点，尤其对于心血管系统。所述产品向患有心血管疾病的患者给药时必须小心。本身或作为其它药物的辅药用于这些疾病的其它产品是例如氨溴索和溴己新，它们的给药同样伴随着胃肠系统的副作用，例如烧灼和胃感受性。人们感到需要获得在治疗呼吸系统疾病中是有效的，而对于心血管系统和/或胃肠系统具有较低副作用的化合物和它们的药物组合物。申请人出乎意料和惊奇地发现特殊化合物和它们的组合物解决了上述技术问题。本专利技术的目的是提供用于治疗呼吸系统疾病，尤其是慢性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD))，如哮喘、支气管炎、enphisema、血栓栓塞、传染性肺病的化合物的硝酸盐或其药物组合物，所述化合物的特征在于它们含有至少一个能够用硝酸盐化的反应基团，所述化合物选自如下之一-式(Ⅰ)的沙丁胺醇 -式(Ⅱ)的塞(西)替利嗪(cetrezin) -式(Ⅲ)的氯雷他定 -式(Ⅳ)的特非那定 -式(Ⅴ)的依美司汀 -式(Ⅵ)的酮替芬 -式(Ⅶ)的奈多罗米 -式(Ⅷ)的氨溴索 -式(Ⅸ)的溴己新 -式(Ⅹ)的右美沙芬 -式(Ⅺ)的右啡烷 -式(Ⅻ)的甲硝唑 -式(ⅩⅢ)的异烟肼 -式(ⅩⅣ)的红霉素 -式(ⅩⅤ)的阿昔洛韦 -式(ⅩⅥ)的吡嗪酰胺 优选化合物是沙丁胺醇，也称为阿布叔醇、塞替利嗪、依美司汀、氨溴索。本专利技术的硝酸盐还可以通过使用上述种类的上述化合物得到，它选择性地含有通过如下二价连接桥之一共价键合到分子的一个或多个-ONO2基团-YO,其中Y是直链或支链C1-C20亚烷基，如果可能，优选2-5个碳原子，或选择性地取代的5-7个碳原子的环亚烷基；-Y1选自 其中n3是0-3的整数； 其中nf’是1-6的整数，优选2-4； 其中R1f=H、CH3和nf是1-6的整数；优选2-4。含有通过上述二价连接桥之一共价键合到分子的-ONO2基团的这些化合物如以申请人名义申请的专利申请WO95/30641中描述制备，所述申请列为本文参考文献。在本专利技术的组合物中，还可以使用上述化合物的可能的一种或多种异构体(包括旋光异构体)。异构体的实例是顺-、反-、旋光异构体D和L或外消旋体、对映体。通常一种异构体形式相对于其它的形式，例如D型相对于L型具有较高活性，反之亦然。本专利技术的化合物每摩尔母体含有至少一摩尔硝酸盐离子，硝酸盐离子摩尔与母体摩尔之间的比率优选是归一的。当在分子中存在其它其碱性足以与硝酸根阴离子形成离子键的氨基时，可得到具有较高摩尔比率的盐。本专利技术的盐根据本领域已知的方法，与常用赋形剂一起配制在相应药物组合物中，参见例如“Remington's Pharmaceutical Sciences15a Ed.”卷。属于上述种类的盐的母体根据“Index Merek 14a Ed.”卷中所述的方法制备，列为本文参考文献。本专利技术的盐可根据如下方法中的一种得到。如果用于形成本专利技术的盐的母体作为游离碱得到或相应的盐得到，两者都溶解于优选在分子中不含有羟基的有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃等，则硝酸盐通过将物质或其盐以优选等于或高于10％w/v的浓度溶解在溶剂中，随后加入所需数量的浓硝酸制备，在加入前优选在上述溶解化合物的相同溶剂中稀释，优选在加入过程中和加完后，将混合物冷却至20℃-0℃的温度，产物通常通过过滤和选择性地用相同的冷冻溶剂洗涤固体回收。当物质或其可得到的盐微溶解于上述溶剂时，将羟基化溶剂加入上述溶剂中以增加溶解性。该羟基化溶剂的实例是甲醇、乙醇和水。在加完硝酸后，用非质子溶剂稀释所得到的混合物可加速沉淀。当母体用氢卤酸盐化时，其硝酸盐可通过将硝酸银加入在上述溶剂中的卤化物溶液中制备，在过滤去卤化银后，浓缩溶液和冷却通过沉淀回收硝酸盐。当起始产物是其中阴离子不是氯的母体盐时，优选通过用碳酸或碳酸氢钠或钾的饱和溶液，或用氢氧化钠或钾稀溶液处理上述盐的水溶液，随后用合适的有机溶剂(例如卤代溶剂、酯、醚)提取水相，随后脱水和蒸发有机溶剂，随后将得到的残余物溶解于不含有羟基的上述溶剂，例如乙腈或所述溶剂与羟基溶剂的混合物中，随后按照上述制备方法。本专利技术的盐和组合物可用于系统给药，例如它们可通过口服途径给药，例如作为祛痰药；通过肌内、静脉内途径等；或它们可用于非系统给药，例如作为气溶胶或局部应用。通常本专利技术的盐用于与母体的相同治疗应用。与母体相比，本专利技术的硝酸盐具有增加的一般安全。给药剂量是与母体相同的，然而由于本专利技术的产物显示优于母体的治疗效果，它们还可以以高于母体的剂量使用，而不会产生副作用。本专利技术产物的其它应用是作为tokolitics(镇痉剂)，例如子宫肌内镇痉剂、肠肌肉镇痉剂；抗组胺药(抗变态反应药)，例如用于眼睛；用于传染性呼吸疾病的止咳、抗菌剂。它们可如上所述系统或非系统地给药，或是眼药组合物的形式，例如洗眼液等。给出如下实施例仅用以举例说明本专利技术，它们不是限制本专利技术。盐急性毒性通过向10只一组的鼠口服给药增加到100mg/kg单剂量的化合物评价。动物保持观察14天，记录死亡率和中毒症状的出现。在给药100mg/kg剂量后，未观察到明显中毒的症状。用如上Del Soldato参考文献中所述改进的连接多种波动记录仪系统的Konzett装置测量辣椒辣素给药前后的潮气变化。采用常用方法用心电图描记器测定心率，结果记录在表1中。在给药赋形剂后心率的平均值是每分钟188±7次，反应表示为相对于对照组的百分数值。如表Ⅰ所示，沙丁胺醇硝酸盐在抑制辣椒辣素引起的支气管缩小反应方面与沙丁胺醇同样有效，但相对于沙丁胺醇，盐更好地被忍受(无心动过速反应)。表Ⅰ 实施例5塞替利嗪硝酸盐制备盐通过将1.23ml如实施例1中所述的在乙腈中的硝酸溶液加入在乙腈(10ml)和四氢呋喃(5ml)的溶剂混合物中的塞替利嗪(2g,5.14mmol)溶液中制备，得到无定形固体，元素分析结果相应于塞替利嗪的硝酸盐C H N Cl计算值55.18％5.79％9.29％7.84％实验值55.84％5.75％9.22％7.83％盐通过将1.24ml如实施例1中所述的在乙腈中的硝酸溶液加入在乙腈(10ml)和四氢呋喃(10ml)的溶剂混合物中的溴己新(2g,5.17mmol)溶液中制备，得到固体，元素分析结果相应于溴己新的硝酸盐C H N Br计算值38.29％4.81％12.57％36.39％实验值38.31％4.84％12.77％36.41％C H N计算值52.54％4.17％9.67％实验值52.56％4.19％9.63％用如上Del Soldato参考文献中所述改进的连接多种波动记录仪系统的Konzett装置测量辣椒辣素给药前后的潮气变化。如下表Ⅱ中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物的硝酸盐，所述化合物选自如下之一： －式（Ⅰ）的沙丁胺醇： ＊＊＊ －式（Ⅱ）的塞替利嗪： ＊＊＊ －式（Ⅲ）的氯雷他定： ＊＊＊ －式（Ⅳ）的特非那定： ＊＊＊ －式（Ⅴ）的依美司汀： ＊＊＊ －式（Ⅵ）的酮替芬： ＊＊＊ －式（Ⅶ）的奈多罗米： ＊＊＊ －式（Ⅷ）的氨溴索： ＊＊＊ －式（Ⅸ）的溴己新： ＊＊＊ －式（Ⅹ）的右美沙芬： ＊＊＊ －式（Ⅺ）的右啡烷： ＊＊＊ －式（Ⅻ）的甲硝唑： ＊＊＊ －式（ⅩⅢ）的异烟肼： ＊＊＊ －式（ⅩⅣ）的红霉素： ＊＊＊ －式（ⅩⅤ）的阿昔洛韦： ＊＊＊ －式（ⅩⅥ）的吡嗪酰胺： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P德尔索尔达托，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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