一种制备二氮杂萘羧酸衍生物(甲磺酸盐倍半水合物)的方法技术

本发明专利技术涉及一种包括直接成盐和水合物的制备甲磺酸盐倍半水合物的改进方法。本发明专利技术提供了一种制备７－（３－氨基甲基－４－顺－甲氧基亚氨基吡咯烷－１－基）－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－二氮杂萘－３－羧酸甲磺酸盐倍半水合物的方法，包括使具有抗菌活性的式（Ⅰ）的７－（３－氨基甲基－４－顺－甲氧基亚氨基吡咯烷－１－基）－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－二氮杂萘－３－羧酸与甲磺酸在包含至少一种可与水混溶的共溶剂和水的溶剂中反应，并分离所得固体产物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备具有抗菌活性的二氮杂萘羧酸衍生物的方法。EP688722公开了一种新型二氮杂萘羧酸衍生物，包括具有抗菌活性的式Ⅰ的无水(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸 WO 98/42705(在本申请优先权日之后公开)公开了(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物包括倍半水合物(甲磺酸盐倍半水合物)。WO 98/42705公开了一种制备甲磺酸盐倍半水合物的方法，包括使相应的游离碱与甲磺酸在二氯甲烷/乙醇中反应，再将所得粗产品无水盐在水丙酮(10∶7v/v)或水乙醇(1∶2v/v)中重结晶。两步的总收率为70-80％。WO 98/42705中公开的-种制备甲磺酸盐倍半水合物的另-种方法包括将甲磺酸盐的溶剂化物(含0.11％乙醇)暴露在高的相对湿度(氮气＞93％湿度)下。本专利技术涉及一种包括直接成盐和水合物的制备甲磺酸盐倍半水合物的改进方法。本专利技术提供了-种制备7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐倍半水合物的方法，包括使7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和甲磺酸在包含至少一种可与水混溶的共溶剂和水的溶剂中反应，并分离所得固体产物。用于本专利技术中的7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(此后称为“游离碱”)可以按照EP688772中所描述的方法制备。本专利技术中使用的与水混溶的共溶剂包括C1-8醇类，乙腈和二甲基甲酰胺。与水混溶的共溶剂优选为C1-4醇类或其混合物，例如甲醇，乙醇和丙醇。优选的C1-4醇类为异丙醇。除了至少一种与水混溶的共溶剂和水外，溶剂还可包含其它组分，例如C1-4卤代烷。但是，溶剂优选只包含与水混溶的共溶剂和水。用于本专利技术方法中的与水混溶的共溶剂水的适宜比例在10∶1到1∶2v/v的范围，优选的比例在10∶1到1∶1v/v的范围，更优选的与水混溶的共溶剂水的比例为2∶1v/v。可使用游离碱和溶剂的任意的适宜比例，例如，高至1∶100w/v的比例，优选的为约1∶9w/v。在本专利技术中可适宜的使用0.7到＞3摩尔当量的甲磺酸，优选为0.7到1.5当量，更优选的为0.9到1.5当量，特别的为约1.0当量的甲磺酸(以游离碱为基准)。游离碱和甲磺酸的混合物可以在溶剂中加热以帮助溶解。冷却，甲磺酸盐倍半水合物将从溶液中结晶出来。为帮助结晶，可在溶液中加入少量固体甲磺酸盐倍半水合物的晶种。为了得到多晶形纯的甲磺酸盐倍半水合物，优选在溶液中加入晶种的过程在结晶开始前完成。在结晶溶液中加入晶种优选的在≥25℃的温度下进行，例如在约30℃进行。本专利技术的方法可使用外消旋的或对映体富集的或对映体纯的游离碱用于制备外消旋的甲磺酸盐倍半水合物，或用于制备对映体富集的或对映体纯的甲磺酸盐倍半水合物。对映体富集的或对映体纯的游离碱可由外消旋的游离碱通过例如手性HPLC进行拆分得到。本专利技术的方法的优点在于直接成盐减少了合成中的一个步骤，并得到高产率高纯度的甲磺酸盐倍半水合物。反过来这些优点导致了生产率的提高，并在制备过程中节约了劳力和原材料的费用。在本说明书中引用的所有的公开物，包括但不限于专利和专利申请，插入此作为参考，就像每个单独的公开物是特定的，并各有所指地插入此作为参考，如其完全阐明一样。本专利技术通过下面的实施例说明。但应该理解这些实施例目的在于举例说明，但不以任何方式构成对本专利技术范围的限制。实施例1甲磺酸盐倍半水合物的制备在38-40℃下向(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(20.00g,51.4mmol)在异丙醇(120ml)和水(60ml)的悬浮液中加入甲磺酸(3.300ml,50.9mmol)。将所得暗棕色溶液搅拌15分钟后加入活性炭(6.00g,Darco G-60)。将悬浮液在38-40℃下继续搅拌4小时，然后过滤。将滤液冷却到30℃，加入(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐倍半水合物的晶种(15mg)。在15分钟内沉淀开始形成。将悬浮液在90分钟内冷却到20-30℃并搅拌36小时。将淤浆在0-5℃下冷却60分钟，而后过滤，并用异丙醇(50ml和44ml)洗涤。产物在30分钟内吸干，而后进一步在50-55℃下真空干燥。将干燥后的产物暴露在空气中18小时，得到甲磺酸盐倍半水合物21.29g(85％)，纯度＞99.5％(HPLC测定)。甲磺酸盐倍半水合物的X-射线衍射测定如下衍射仪型号 PW1710BASED阳极管 Cu发生器强度 40发生器电流 30波长Alpha 1 1.54060波长Alpha2 1.54439强度比(Alpha 1/Alpha 2) 0.500发散狭缝自动辐射波长12接收狭缝0.1旋转器 开单色仪使用 是开始角度 3.500结束角度 35.000步长 0.020最大强度 2970.250时间 2.300扫描形式 分步最小峰顶宽度 0.10最大峰顶宽度 1.00峰基宽度 2.00最小置信度0.50甲磺酸盐倍半水合物的X-射线衍射图如附图说明图1所示。该化合物显示在2θ=8.2,12.2和14.6°的特征峰。权利要求1．一种制备7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐倍半水合物的方法，该方法包括使7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和甲磺酸在包含至少一种可与水混溶的共溶剂和水的溶剂中反应，并分离所得固体产物。2．根据权利要求1的方法，其中，可与水混溶的共溶剂为C1-4醇。3．根据权利要求2的方法，其中，可与水混溶的共溶剂为异丙醇。4．根据前面的权利要求的任一项的方法，其中可与水混溶的共溶剂水的比例在10∶1到1∶2v/v的范围。5．根据权利要求4的方法，其中可与水混溶的共溶剂水的比例为2∶1v/v。6．根据前面的权利要求的任一项的方法，其中7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸溶剂的比例最大为1∶100w/v。7．根据前面的权利要求的任一项的方法，其中使用0.7到1.5摩尔当量的甲磺酸。8．根据前面的权利要求的任一项的方法，其中重结晶溶液用7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备７－（３－氨基甲基－４－顺－甲氧基亚氨基吡咯烷－１－基）－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－二氮杂萘－３－羧酸甲磺酸盐倍半水合物的方法，该方法包括使７－（３－氨基甲基－４－甲氧基亚氨基吡咯烷－１－基）－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－二氮杂萘－３－羧酸和甲磺酸在包含至少一种可与水混溶的共溶剂和水的溶剂中反应，并分离所得固体产物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JF哈耶斯，TC瓦尔斯格罗维，AS维尔斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]