新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物技术

式（Ⅰ）化合物，其制备方法和含有该化合物的药物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地代表氢原子、卤原子或烷基等，Ｌ↓［１］和Ｌ↓［２］各自代表氢原子或一起形成－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－基团，Ｘ↓［１］连接在芳环的２或３位上，代表一个键，这时Ｘ↓［２］代表氢原子、卤原子、烷氧基等，或Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］和与之相连的位于芳环的２、３或４位上的两个相邻碳原子一起形成（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基等，Ｘ↓［３］代表氢原子、卤原子、烷氧基等，Ｇ选自Ｇ↓［１］－Ｇ↓［４］，其中虚线代表非必需存在的双键，Ａｌｋ代表直链的或支化的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，ｎ是０或１，Ｔ↓［３］和Ｔ↓［４］代表烷基或非必需地被取代的杂芳烷基等。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该化合物作为混合α2/5-HT2c配位体的用途。具有二苯脲结构的化合物已被公开，JP11130750申请中阐述了其血清素能拮抗性，WO9932436申请中阐述了其作为raf激酶抑制剂的用途。额皮质在控制受精神病影响的功能的过程中起主要作用。具体地说，目前已认可单胺能传递紊乱与各种疾病的病因有很大关系。例如，就抑郁症而言，单胺能活性在缘皮质(corticolimbic)区域降低。在与调节机理有关的各种单胺自-受体和异-受体中，已证实α2-A.R.(自受体)和5-HT2c受体是较重要的。这两种受体亚型以同样的方式通过抑制多巴胺能传递和肾上腺素能传递来起作用。一方面，由α2-A.R.受体对去甲肾上腺素能神经元实施逆向控制(J.Pharmacol. Exp.Ther.，1994，270，958)，另一方面，5-HT2c受体对多巴胺能传递和去甲肾上腺素能传递实施抑制控制(Neuropharmacology，1997，36，609)。在过去，已经证实了结合这些受体亚型中的一种或另一种的化合物在治疗多种疾病方面的潜力。例如，已经研究了α2-拮抗化合物在治疗识别紊乱(J.Pharmacol.，1992，6，376)、帕金森病(CNS Drugs，1998，10，189)、性欲紊乱和性功能障碍(J.Pharmacol.，1997，11，72)方面的有益作用。同样，已证实了5-HT2c受体拮抗化合物在治疗性功能障碍(参见J.Pharmacol.，同上)、帕金森病(Drug NewsPerspect.，1999，12，477)以及焦虑症(Br.J.Pharmacol.，1996，117，427)和精神分裂症(Neurosci.Lett.，1996，181，65)方面的有效性。与单一化合物的给药相比，具有双重的α2-A.R.和5-HT2c拮抗性的化合物可以有效地被临床医师用来依靠其协同作用来达到显著提高的恢复神经传递的作用。这类化合物与两种不同产物的给药相比也表现出显著的优点。本专利技术的化合物具有一种新的结构，该结构使其具有双重的α2/5-HT2c拮抗性，该化合物因此可用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、识别紊乱、性欲紊乱和性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用和冲动行为紊乱本专利技术涉及式(I)化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一个或两个烷基取代)或氨基甲酰基，或者成对地与其所连接的碳原子一起形成苯基环或具有5-7个环原子且含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族杂环，L1和L2各自代表氢原子或一起形成-CH2-CH2-基团，X1连接在芳环的2或3位上时代表一个键，这时X2代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)，或X1和X2和与之相连的位于芳环的2、3或4位上的两个相邻碳原子一起形成(C4-C7)环烷基，其中环烷基环中的一个或两个-CH2-基团非必需地被氧原子或NH基团(非必需地被烷基取代)代替，且环烷基环中的一个碳原子被基团G取代。X3代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)，G代表选自以下基团的基团 其中虚线代表非必需存在的双键，Alk代表直链的或支化的(C1-C6)亚烷基，其中，当G1或G2含有咪唑啉基时，基团Alk-连接在环的2位上n是0或1，T3代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基，T4代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基，其中-术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或支化的基团，-术语“烷氧基”是指有1-6个碳原子的直链的或支化的烷基-氧基团，-术语“芳基”是指苯基、萘基或联苯基，-术语“杂芳基”是指芳族单环基团，或其中至少一个环为芳环的双环基团，每种基团含有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，-与芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基有关的术语“非必需地被取代”是指那些基团未被取代或在环状部分被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、巯基、烷硫基、氰基、氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一个或两个烷基取代)或氨基甲酰基取代，其中杂芳基和杂芳烷基可以另外被氧代基团取代。式(I)化合物的对映体和非对映异构体以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐。在药物可接受的酸中，可以提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药物可接受的碱中，可以提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。在优选的式(I)化合物中，R1和R4各代表氢原子。在式(I)化合物中，R2和R3有益地选自卤原子和烷基。本专利技术的一个有益的实施方案涉及X1连接在苯基环2位上的式(I)化合物。本专利技术的另一个有益的实施方案涉及下述的式(I)化合物其中，当L1和L2一起形成-CH2-CH2-基团时，R3和R4与其所连接的碳原子一起形成苯基环。本专利技术的优选化合物是X1代表一个键且X2代表卤原子或烷基或烷氧基的那些。本专利技术的另一个有益的实施方案涉及X3代表氢原子的式(I)化合物。在优选的式(I)化合物中，G有益地选自以下基团 其中T′3更特别地是非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基。本专利技术的其它优选化合物是下述的那些X1和X2与和其所连接的芳环的2和3位的两个碳原子一起形成(C4-C7)环烷基，例如环戊基。本专利技术中的芳基优选为苯基。在本专利技术的优选化合物中，更特别地可提及以下这些◆N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-苯基}脲，◆N--N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲，◆N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-脲，◆N-{3-苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲。本专利技术还提供了式(I)化合物的制备方法。制备式(I)化合物的一种方法的特征在于采用了式(II)的芳族胺作为原料 其中X1、X2、X3和G的定义同式(I)，它与式(III)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，从而产生了式(I/a)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和G的定义同上其中式(III)的异氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制备的，例如使相应的羧酸与叠氮化钠反应，并将所得的酰基叠氮化物重排，式(I/a)化合物-如需要，可以按照常规的提纯方法提纯，-非必需地按照常规的分离方法分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。制备式(I)化合物的另一种方法的特征在于采用了式(IV)的胺作为原料 其中L1、L2、R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，它与式(V)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中X1、X2、X3和G的定义同式(I)，从而产生了式(I/b)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，其对映体和非对映异构体，以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、氨基（非必需地被一个或两个烷基取代）、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基（非必需地被一个或两个烷基取代）或氨基甲酰基，或者成对地与其所连接的碳原子一起形成苯基环或具有５－７个环原子且含有１－３个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族杂环， Ｌ↓［１］和Ｌ↓［２］各自代表氢原子或一起形成－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－基团， Ｘ↓［１］连接在芳环的２或３位上时代表一个键，这时Ｘ↓［２］代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基（非必需地被一个或两个烷基取代），或Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］和与之相连的位于芳环的２、３或４位上的两个相邻碳原子一起形成（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基，其中环烷基环中的一个或两个－ＣＨ↓［２］－基团非必需地被氧原子或ＮＨ基团（非必需地被烷基取代）代替，且环烷基环中的一个碳原子被基团Ｇ取代， Ｘ↓［３］代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基（非必需地被一个或两个烷基取代）， Ｇ代表选自以下基团的基团： ＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊和＊＊＊， 其中： 虚线代表非必需存在的双键， Ａｌｋ代表直链的或支化的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，其中，当Ｇ↓［１］或Ｇ↓［２］含有咪唑啉基时，基团Ａｌｋ－连接在环的２位上， ｎ是０或１， Ｔ↓［３］代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基， Ｔ↓［４］代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基， 其中： －术语“烷基”是指含有１－６个碳原子的直链的或支化的基团， －术语“烷氧基”是指有１－６个碳原子的直链的或支化的烷基－氧基团， －术语“芳基”是指苯基、萘基或联苯基， －术语“杂芳基”是指芳族单环基团，或其中至少一个环为芳环的双环基团，每种基团含有５－１１个环原子和１－５个选自氮、氧和硫的杂原子， －与芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基有关的术语“非必需地被取代”是指那些基团未被取代或在环状部分被一个或多个卤原子和／或烷基、烷氧基、羟基、巯基、烷硫基、氰基、氨基（非必需地...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G拉维勒，O穆勒，M米兰，A德凯恩，M布罗克，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]