4位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内脂及其固相合成法制造技术

本发明专利技术涉及一种４－位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内酯及其固相合成法。该化合物结构式如右，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］＝Ｈ、烷基、芳基，其中烷基为Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］，ｎ＝１－７；芳基为Ｒ↑［６］取代的苯基或萘基，Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］＝Ｈ，烷基，ＨＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或ＣＨ↓［２］Ｘ，Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］中必有一个等于ＨＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或ＣＨ↓［２］Ｘ，其中烷基为Ｃ↓［ｎ］Ｈ２↓［ｎ＋１］，Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｎ＝１－７；ｍ＝０－４，Ｒ↑［６］＝Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＮ、Ｘ、ＮＨ↓［２］或ＣＨ↓［３］ＯＯＣ。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4-位含有芳基取代基的五员环不饱和内酯及其合成方法，即γ-丁烯酸内酯及其固相合成法。
技术介绍
五员不饱和内酯环是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选。而4位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯具有其独特的生理活性，怎样简便而高效地合成此类化合物？可γ-丁烯酸内酯传统的合成方法都是基于溶液相间的反应，例如，(1)文献T.L.1987，28，2233和Chem.Commun.1987，649中报道的金属羰基络合物与炔烃的反应的方法；(2)文献Synthesis 1987，389中报道的3-羟基-1-烯羧酸的内酯化的合成方法；(3)文献Organometallics 1988，7，1013中报道的环状酸酐的选择性还原法；(4)文献J.O.C.1988，53，2773中报道的区域选择地氧化取代的呋喃法；(5)文献J.O.C.1996，61，3238.中报道的钯催化下，3-碘代-2(Z)-丙烯醇羰基内酯化反应合成方法；(6)文献J.O.C.1997，62，5684.和J.O.C.1997，62，3422中报道的零价钯催化的2-炔醇的羰基环化反应；(7)文献T.L.1989，30，7469中报道的2’-溴代烷基炔酸酯的自由基环化反应；(8)文献T.L.1985，26，4811中报道的在Ag+或亲电试剂诱导下，2，3-联二烯酸的自成环反应；(9)文献J.O.C.1995，60，796中报道的零价钯催化下，2，3-联二烯酸与芳基卤化物的偶连环化反应；(10)文献O.L.2000，2，441.中报道的钌催化下2，3-联二烯醇插入一氧化碳的反应；(11)麻生明、吴树林等在申请号为99119945.6的专利中公开了由卤化铜和卤化亚铜参与的2，3-联二烯酸环化反应合成β-卤代丁烯酸内酯的方法。姑且不提以上有些方法要使用昂贵的试剂，有些给出了不理想的产率，即使它们对于合成某个或数个化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量具有母体结构的不同化合物，却是费时的，几乎是不可能的。我们将注意力转移到γ-丁烯酸内酯的固相合成中，并希望能建立这类化合物的分子库。在2000年，我们在CN00115358.7的专利中公开了带有酯联接或醚联接的固载化的碘苯和2，3-联二烯酸的偶联环化反应，经高度区域选择性的断裂以高产率、高纯度得到了一类在4位苯环上带有一个羧酸基或乙酰氧基的γ-丁烯酸内酯。
技术实现思路
本专利技术的目的就是进一步增加γ-丁烯酸内酯化合物的多样性，提供新的一类4位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯。本专利技术的另一目的就是提供上述化合物的相应的合成方法。本专利技术的提供的一类4位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯，其结构式如下 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-7；芳基为R6取代的苯基或萘基，R6＝H、CH3、CN、X、NR72或CH3OOC，R7＝H、烷基或对甲苯磺酰基(Ts)，R4或R5＝H，烷基，HO(CH2)m或CH2X，其中烷基为CnH2n+1，X＝Cl、Br或I，n＝1-7；m＝0-4。以R4或R5中必有一个等于HO(CH2)m或CH2X为好。本专利技术提供一种上述化合物的合成方法，即在有机溶剂中，含有相应的基团的2，3-联烯酸，与含有相应芳基取代基卤化物的树脂，在碱和钯催化剂的催化下反应，得到相应的树脂负载的4-位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯；再在路易斯(Lewis)酸或三氟醋酸作用下，通过有机溶剂洗脱，得到4-位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯。反应方程式如下 ＝官能团化的聚苯乙烯树脂，官能团可为羟基，氨基，卤素。其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1-7；芳基为R6取代的苯基或萘基，R6＝H、CH3、CN、X、NR72或CH3OOC，R7＝H、烷基或Ts，R4或R5＝H，烷基，HO(CH2)m或CH2X，其中烷基为CnH2n+1，X＝Cl、Br或I，n＝1-7；m＝0-4。具体反应步骤如下(1)合成带有苄基醚联接的固载化的芳基卤化物在有机溶剂中，R4或R5取代的卤代苄醇，在碱、60-100℃的条件下与官能团化的聚苯乙烯树脂反应12-24小时，将卤代苄醇负载在树脂上制得带有苄基醚联接的固载化的芳基卤化物，官能团化的聚苯乙烯树脂、R4或R5取代的卤代苄醇和碱的摩尔比是1∶1-3∶2-4；(2)合成带有二氢吡喃联接的聚苯乙烯树脂在有机溶剂中，(2-羟甲基)-3，4-二氢(2H)-吡喃，在碱、室温的条件下与官能团化的聚苯乙烯树脂反应12-24小时，制得带有二氢吡喃官能团的聚苯乙烯树脂上，其中官能团化的聚苯乙烯树脂、(2-羟甲基)-3，4-二氢(2H)-吡喃和碱的摩尔比是1∶2-4∶3-5；(3)合成带有四氢吡喃联接的固载化的R4或R5取代的芳基卤化物在有机溶剂中，R4或R5取代的卤代苯酚或卤代苄醇，在碱、60-100℃的条件下与带有二氢吡喃官能团的聚苯乙烯树脂反应12-24小时，制得带有四氢吡喃联接的固载化的R4或R5取代的芳基卤化物，其中带有二氢吡喃官能团的聚苯乙烯树脂、卤代苯酚或卤代苄醇和碱的摩尔比是1∶3-6∶1-3；(4)合成树脂负载的4-位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯在钯催化下，带有四氢吡喃联接的固载化的R4或R5取代的芳基卤化物与相应的2，3-联二烯酸R2R3C＝C＝C(R1)COOH在60-80℃和碱存在的条件下，反应72-96小时，发生成环反应得到固相树脂负载的4-位含有R4或R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯，上述的带有四氢吡喃联接的固载化的R4或R5取代的芳基卤化物、相应的2，3-联二烯酸、碱和钯催化剂的摩尔比为1∶3-5∶5-10∶0.05-0.20；(5)用三氟醋酸断裂得树脂负载的4-位含有R4和R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯在有机溶剂中，三氟醋酸和树脂负载的4-位含有R4或R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯室温搅拌12-24小时，得到4-位含有R4和R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯，树脂负载的4-位含有R4或R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯和氟醋酸的摩尔比为1∶6～10； (6)Lewis酸和卤代乙酰断裂负载4-位含有R4或R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯的树脂得4-位含有R4和R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯在Lewis酸存在下或有机溶剂中，树脂负载的4-位含有R4或R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯和卤代乙酰，室温搅拌12-24小时得到4-位含有R4和R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯，树脂负载的4-位含有R4或R5取代的芳基取代基的γ-丁烯酸内酯、Lewis酸和卤代乙酰的摩尔比是1∶0.1-1.0∶3-8；上述反应中；所述的碱包括一价或二价金属的碳酸盐，一价金属的氢化物或叔丁醇一价金属盐，带有孤对电子的有机胺化合物等；所述的有机溶剂是二氯甲烷，甲醇，氯仿，乙醇，异丙醇、CH3CN，四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，甲苯等。上述的叔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内酯，其结构式如下： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］＝Ｈ、烷基、芳基，其中烷基为Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］，ｎ＝１－７；芳基为Ｒ↑［６］取代的苯基或萘基，Ｒ↑［６］＝Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＮ、Ｘ、ＮＲ↑［７］↓［２］或ＣＨ↓［３］ＯＯＣ，Ｒ↑［７］＝Ｈ、烷基或对甲苯磺酰基，Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］＝Ｈ，烷基，ＨＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或ＣＨ↓［２］Ｘ，其中烷基为Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］，Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｎ＝１－７；ｍ＝０－４。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，段德慧，王意中，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]