用作半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂的螺旋杂环化合物制造技术

本文公开了定义的化学式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅰａ）及（Ⅰｂ）的新颖组织蛋白酶Ｓ、Ｋ、Ｆ、Ｌ和Ｂ的可逆抑制性化合物，化合物有用于治疗自身免疫疾病。也揭示制备这些新颖化合物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于肽基螺旋杂环系、脒基及胍基化合物。化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S、K、F、L及B的可逆抑制剂，并因此有用于治疗自身免疫与其它相关的疾病。本专利技术也关于制备这些化合物及含有该化合物的药物组合物的方法。
技术介绍
组织蛋白酶S和组织蛋白酶K是在半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶总科内的木瓜蛋白酶科的成员。木瓜蛋白酶科是半胱氨酸蛋白酶的最大的科，并包括如组织蛋白酶B、H、K、L、O及S之类的蛋白酶(A.J.Barrett等人，1996年的Perspectives in Drug Discovery and Design，6，1)。半胱氨酸蛋白酶在人类生物学及疾病中起重要的作用，包括动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、慢性炎症及免疫失调(H.A.Chapman等人，1997年，Ann.Rev.Physiol.，59，63)。组织蛋白酶S在调节抗原呈递及免疫性中起关键作用(H.A.Chapman，1998年，Current Opinion in ImmunologY，10，93；R.J.Riese等人，1998年，J.Clin.Invest.，101，2351；R.J.Riese等人，1996年，Immunity，4，357)。组织蛋白酶S缺乏的老鼠损害不变化链的降解作用，造成降低的抗原呈递及生发中心的形成，并减低以胶原蛋白引发的关节炎的感受性，显示对组织蛋白酶S抑制剂治疗的可能性(G.Shi等人，1999年，Immunity，10，197；T.Y.Nakagawa等人，1999年，Immunity，10，207)。免疫反应的特异性是依赖于外来蛋白质的处理及在细胞表面上抗原肽的呈递。抗原肽呈现联结至MHC类II的一种在呈现血细胞生成谱系的细胞(如B细胞、巨噬细胞及枝状细胞)的特定抗原中呈现的杂二聚糖蛋白。对效应细胞(如T-细胞)的抗原呈递在非自主识别及因而引起免疫应答中的基本步骤。最近MHC类II杂二聚物表明与称为不变性链的第三分子细胞内缔结。在装载抗原前，不变性链会加速类II输送至核内体区并稳定类II蛋白质。不变性链会直接与在抗原联结槽中的类II二聚物相互作用，因此必须将其蛋白水解及除去，或不可以装载或存在抗原。目前的研究建议使不变性链通过在细胞内以MHC类II复合物区域化的组织蛋白酶S选择性地蛋白水解。组织蛋白酶S会降解不变性链成为小肽(称为CLIP)，其会占据抗原联结槽。通过MHC类II与HLA-DM的相互作用而使CLIP自MHC类II中释出，类MHC分子因此会放出MHC类II，以使其与抗原肽缔结。接着MHC类II-抗原复合物输送至细胞表面，以呈递至T-细胞并引起免疫反应。通过不变性链的蛋白降解成为CLIP的组织蛋白酶S提供产生免疫反应的基本步骤。接着通过组织蛋白酶S阻止不变性链降解的抑制抗原呈递所提供免疫调节机制。已长期希望使控制抗原特异的免疫反应成为自身免疫疾病有用及安全的治疗。这些疾病包括节段性回肠类及关节炎与其它的T-细胞引起的免疫反应(C.Janeway及P.Travers，1996年，Immunobiology，The ImmuneSystem in Health and Disease，Chapter 12)。而且，具有宽pH特异性的组织蛋酶S已与各种有关细胞内蛋白水解的其它疾病产生关连，如阿尔茨海默氏病(U.Muller-Ladner等人，1996年，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，87)及动脉硬化(G.K.Sukhova等人，1998年，J.Clin.Invest.，102，576)。已发现组织蛋白酶S抑制剂会阻断IgE值上升及在肺过敏症的老鼠模型的肺中的嗜曙红细胞渗入，故认为组织蛋白酶S可能涉及气喘(R.J.Riese等人，J.Clin.Investigation，1998年，101，2351)。已在巨噬细胞中发现一种半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶F，并也涉及抗原处理。在激发的肺巨噬细胞中及可能的其它抗原表现细胞中的组织蛋白酶F可能在通风性炎症中起作用(G.-P.Shi等人，J.Exp.Med.，2000年，191，1177)。在破骨细胞中发现另一种高度表达的半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶K，并会降解骨胶原蛋白及其它的骨基质蛋白质。组织蛋白酶K抑制剂在老鼠中表明抑制骨回吸作用。因此，组织蛋白酶K可在破骨细胞的骨回吸作用中起作用，并且组织蛋白酶K抑制剂可能有用于治疗涉及骨回吸作用的疾病，如骨质疏松症(F.Lazner等人，Human Molecular Genetics，1999年，8，1839)。半胱氨酸蛋白酶以具有在起亲核性作用的活性位点上的半胱氨酸残基为特征。活性位点也包括组氨酸残基。在组氨酸上的咪唑环起碱的作用，以在活性位点半胱氨酸上产生硫醇盐阴离子，以增加其亲核性。在通过蛋白酶识别的底物时，则裂解的酰胺键朝向活性位点，在此硫醇盐攻击羰基碳，以形成酰基-酶中间物并裂解酰胺键，产生胺。接着水裂解酰基-酶类，以产生酶并放出底物的其它裂解产物(羧酸)。半胱氨酸蛋白酶包括可与活性位点半胱氨酸以可逆或不可逆方式反应的官能度。已说明(D.Rasnick，1996年，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，47)在半胱氨酸蛋白酶抑制剂上的反应性官能度的实例包括肽基重氮甲烷、环氧化物、单氟代链烷及酰氧基甲烷，其以不可逆使半胱氨酸硫醇烷基化。其它的不可逆抑制剂包括迈克尔(Michael)接受剂，如肽基-乙烯基酯及其它的羧酸衍生物(S.Liu等人，J.Med.Chem.，1992年，35，1067)与乙烯砜(J.T.Palmer等人，1995年，J.Med.Chem.，38，3193)。与活性位点半胱氨酸形成可逆复合物的反应性官能度包括肽基醛(R.P.Hanzlik等人，1991年，Biochim.Biophys.Acta.，1073，33)，它是非选择性的，抑制半胱氨酸及丝氨酸蛋白酶两者以及其它的亲核剂。肽基腈(R.P.Hanzlik等人，1990年Biochim.Biophys.Acta.，1035，62)具有比醛低的反应性，并因此对更多的亲核性半胱氨酸蛋白酶更具有选择性。也已经提出各种反应性酮是半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂的报告(D.Rasnick，1996年，同上)。除了与活性位点的亲核性半胱氨酸反应外，反应性酮可与水反应，形成可起过渡态抑制剂的半酮缩醇。已提出组织蛋白酶S抑制剂的实例。J.L.Klaus等人(WO 9640737)说明包括组织蛋白酶S的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其包括乙二胺。在Palmer等人的美国专利申请No 5,776,718中，以其最宽的观点揭示含有通过两个碳原子连结至电子排出基(EWG)的标的基的蛋白酶抑制剂。本专利技术的化合物在结构上是不相同的，并因此不包括具有特殊具体实施例的5,776,718专利，它具有比现有技术最接近的化合物出乎预料的更大的活性。E.T.Altmann等人提出组织蛋白酶S抑制剂的其它实例(WO 9924460，1999年)，其说明二肽基腈具有组织蛋白酶B、K、L及S抑制剂的活性。WO公开文本未揭示任何具有亚胺基或胍基部分的化合物，并在P2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式（Ⅰ）的化合物及其在药物上可接受的衍生物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｈｅｔ是哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、哌嗪基、１，４，５，６－四氢嘧啶－２－基胺、二氢＊唑基 、１，２－噻嗪烷基－１，１－二氧化物、１，２，６－噻二嗪烷基－１，１－二氧化物、异噻唑烷基－１，１－二氧化物或咪唑烷基－２，４－二酮，视需要每一个环可以一或数个Ｒ↓［５］取代；Ｙ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］是Ｃ１－５烷基、Ｃ１－５烷氧基、芳 氧基、Ｃ３－７环烷基、苯基、苄基、萘基、四氢萘基、Ｃ１－５烷基磺酰基Ｃ１－５烷基、Ｃ３－７环烷基磺酰基Ｃ１－５烷基、芳基磺酰基Ｃ１－５烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、异＊唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并＊唑基、喹喔啉基或氨基；其中视需要Ｒ↓［１］可以一或数个Ｒ↓［ａ］取代；Ｒ↓［ａ］是Ｃ１ －５烷基、Ｃ３－７环烷基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并＊唑基、苯并异＊唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、Ｃ１－５烷氧基、Ｃ１－５烷酰基、Ｃ１－５烷酰氧基、芳氧基、苄氧基、Ｃ１－５烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳酰氧基、氨甲酰基（其中氮原子可单独地以Ｃ１－８烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基单－或二－取代）； 或Ｒ↓［ａ］是Ｃ１－５烷酰基氨基、芳酰氨基、Ｃ１－５烷基硫代（其中硫原子可氧化成亚砜或砜）、脲基（其中氮原子或可单独地以烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔J伊曼纽尔，利厄L弗赖伊，尤金R希基，刘为民，蒂纳M莫威克，德尼斯M斯佩罗，孙三兴，戴维S汤姆森，扬西D沃德，埃里克RR扬，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]