3-吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法技术

本发明专利技术公开的３－吡啶乙酸盐酸盐的新的制备方法，方法包括以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和金属钠反应后，再水解，生成３－乙酰吡啶；３－乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成３－吡啶硫代乙酰吗啉；３－吡啶硫代乙酰吗啉经盐酸水解后，再用盐酸精制，得到纯的Ｉ。经改进后的合成工艺，操作简便，成本显著下降，产品质量明显提高，更适合于工业化生产，它是制备抗骨质疏松药利塞膦酸钠的重要中间体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物中间体3-吡啶乙酸盐酸盐的改进的合成方法。方法二(中国医药工业杂志，2002，33(9)427)以烟酸乙酯为原料，经过氢化锂铝还原、二氯亚砜氯化、氰化钾取代、水解而得I。本法用到贵重原料氢化锂铝和剧毒物氰化钾，总收率较低，成本高。方法三(J Am Chem Soc.1957，794226和J Am Chem Soc，1947，69(7)1797)以烟酸乙酯为原料，经缩合和水解得3-乙酰吡啶，再经改良的Willgerodt反应，得到3-吡啶硫代乙酰吗啉，最后经水解而得I。本法总收率较高，成本较低。但本法中第一步反应需用氢化钠或甲醇钠(或乙醇钠)，收率81～85％，氢化钠价格较贵，甲醇钠(或乙醇钠)不易保存。最后一步，用碱水解，后处理比较复杂，氯化钠难以除尽，收率74％，mp153～155℃。
技术实现思路
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)为合成抗骨质疏松药利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)的关键中间体。骨质疏松是一种全身代谢性疾病，以骨量减少、骨的微观结构退化、骨的脆性增加并易骨折为特征，已成为老年人、尤其是绝经后妇女的常见病、多发病，曾被西方医学专家称为是“二十一世纪对人类危害最大的三大疾病之一”。利塞瞵酸钠为第三代双膦酸盐类骨吸收抑制剂，适用于绝经后骨质疏松症和因使用皮质激素而引起的骨质疏松症，也可预防妇女中高危人群的骨质疏松症。其安全、有效、耐受性好，应用前景良好。本专利技术是在上述方法三的基础上，通过改变催化剂和水解条件，改进了3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备过程，操作简便，成本显著下降，产品质量明显提高，更适合于工业化生产。制备方法如下以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和金属钠反应后，水解，生成3-乙酰吡啶，3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成3-吡啶硫代乙酰吗啉，酸水解后，得到I。上述制备方法中3-吡啶硫代乙酰吗啉的水解所用的酸优选盐酸，盐酸的浓度优选10-37％重量百分比。以上方法所得的I可用盐酸精制，得到纯的I，盐酸的浓度优选20-37％重量百分比。更具体的制备方法如下a)3-乙酰吡啶的制备 烟酸乙酯 3-乙酰吡啶在金属钠催化下，烟酸乙酯与过量的乙酸乙酯反应，其中乙酸乙酯既是反应原料，也是反应溶剂。反应结束，冷却后，用冰醋酸调节pH7左右，分出的油层用20％硫酸水解，再用液碱调pH7～8，分取油层，减压蒸馏得纯的3-乙酰吡啶，收率达到90％。b)3-吡啶硫代乙酰吗啉的制备 3-乙酰吡啶 3-吡啶硫代乙酰吗啉在硫磺存在下，3-乙酰吡啶与吗啉反应，反应毕，倒入冰水中，过滤，晶体用冰水洗涤，空气中自然干燥即得3-吡啶硫代乙酰吗啉。c)3-吡啶乙酸盐酸盐的制备 3-吡啶硫代乙酰吗啉3-吡啶乙酸盐酸盐(I)3-吡啶硫代乙酰吗啉用盐酸进行水解，水解结束，经活性碳脱色后，减压浓缩，冷却析晶，精制得纯的3-吡啶乙酸盐酸盐(I)，收率达75％以上，熔点达156℃以上。b)3-吡啶硫代乙酰吗啉的制备3-乙酰吡啶83.2g和吗啡啉65.8g混合，搅拌下加入硫磺24.2g，升温至回流，反应12小时，将反应物倒入400ml冰水中，过滤，晶体用冰水洗，空气中自然干燥，得淡黄色结晶125g，收率81.8％。c)3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备3-吡啶硫代乙酰吗啉125g和浓盐酸142ml混合，加热回流6小时，过滤，冷却，滤集晶体，用浓盐酸100ml精制，烘干得白色结晶3-吡啶乙酸盐酸盐(I)73.5g，mp157～160℃，收率75.3％。取3-吡啶硫代乙酰吗啉100g和10％盐酸200ml，加热回流6小时，过滤，滤液减压蒸馏至糖浆状，加入无水乙醇100ml，冷却，析出晶体。滤集晶体，用浓盐酸80ml精制，烘干得白色结晶3-吡啶乙酸盐酸盐(I)61g，mp156～159℃，收率78.1％。权利要求1.一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的改进方法， 3-吡啶乙酸盐酸盐(I)包含以下步骤以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和碱催化剂反应后，水解，生成3-乙酰吡啶，3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成3-吡啶硫代乙酰吗啉，再经酸水解后，得到I，其特征是所述的碱催化剂为金属钠。2.根据权利要求1的方法，其中3-吡啶硫代乙酰吗啉的水解所用的酸为盐酸。3.根据权利要求2的方法，其中盐酸的浓度为10-37％重量百分比。4.根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括用盐酸精制I。5.根据权利要求4的方法，其中盐酸的浓度为20-37％重量百分比。全文摘要本专利技术公开的3－吡啶乙酸盐酸盐的新的制备方法，方法包括以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和金属钠反应后，再水解，生成3－乙酰吡啶；3－乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成3－吡啶硫代乙酰吗啉；3－吡啶硫代乙酰吗啉经盐酸水解后，再用盐酸精制，得到纯的I。经改进后的合成工艺，操作简便，成本显著下降，产品质量明显提高，更适合于工业化生产，它是制备抗骨质疏松药利塞膦酸钠的重要中间体。文档编号C07D213/55GK1431198SQ0311263公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月9日 优先权日2003年1月9日专利技术者徐云根, 王正勇, 王德传, 许仁裕, 印霞, 华维一 申请人:中国药科大学, 常州华生制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备３－吡啶乙酸盐酸盐（Ⅰ）的改进方法，＊＊＊ ３－吡啶乙酸盐酸盐（Ⅰ）包含以下步骤：以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和碱催化剂反应后，水解，生成３－乙酰吡啶，３－乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成３－吡啶硫代乙酰吗啉，再经酸水解后，得 到Ⅰ，其特征是：所述的碱催化剂为金属钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，王正勇，王德传，许仁裕，印霞，华维一，
申请(专利权)人：中国药科大学，常州华生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]