本发明专利技术公开了作为有效选择性ＰＤＥ４抑制剂的新化合物（ＩＩ），以及制备所述化合物的方法。还公开了应用所述化合物治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子水平升高的疾病以及中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病。Ｒ＃＋［１］－Ｒ＃＋［７］、Ｒ＃＋［１０］和Ｒ＃＋［１２］如本申请中所述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请地交叉引用本申请要求1999年12月23日递交的美国临时申请顺序号60/172,023的权益。 专利
本专利技术涉及一系列为有效的选择性环腺苷3’，5’-一磷酸特异性磷酸二酯酶(cAMP特异性PDE)抑制剂的化合物。本专利技术尤其涉及一系列可用于抑制cAMP特异性PDE功能、尤其是PDE4功能的新型化合物以及制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们用作例如治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子和促炎介质水平升高的疾病的治疗药物的用途。
技术介绍
慢性炎症为一种多因素病症，其特征为激活多种类型的炎性细胞，尤其是淋巴系细胞(包括T淋巴细胞)和骨髓系细胞(包括粒性白细胞、巨噬细胞和单核细胞)。包括细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)在内的促炎介质由这些活化细胞产生。因此，抑制这些细胞的激活或抑制它们产生促炎细胞因子的药物可用于治疗性治疗炎性疾病和其它涉及细胞因子水平升高的疾病。环腺苷酸(cAMP)为一种介导细胞对于广泛的胞外刺激的生物反应的第二信使。当合适的激动剂与特异性细胞表面受体结合时，激活腺苷酸环化酶，使腺苷三磷酸(ATP)转化为cAMP。理论上在细胞内诱导cAMP作用的激动剂主要由cAMP-依赖性蛋白激酶作用介导。cAMP的细胞内作用因为cAMP转运到细胞外或环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)酶促裂解作用而中止，PDE水解3’-磷酸二酯键以形成5’-腺苷酸(5’-AMP)。5’-AMP为一种无活性代谢物。以下图示说明cAMP和5’-AMP的结构。 在人骨髓系细胞和淋巴系细胞中cAMP水平升高与抑制细胞激活有关。因此，细胞内PDE酶家族调节细胞内cAMP的水平。PDE4为这些细胞中的主要PDE同种型并且主要影响cAMP降解。因此，抑制PDE功能可防止cAMP转化为无活性代谢物5’-AMP，从而维持较高的cAMP水平，因而抑制细胞激活(参见Beavo等，“Cyclic NucleotidePhosphodiesterasesStructure，Regulation and Drug Action，”Wiley andSons，Chichester，第3-14页(1990))；Torphy等，Drug News andPerspectives，6，第203-214页(1993)；Giembycz等，Clin.Exp.Allergy，22，第337-344页(1992))。具体来说，已证明PDE4抑制剂例如咯利普兰抑制TNFα的产生并且部分抑制单核细胞释放IL-1β(参见Semmler等，Int.J.Immuopharmacol.，15，第409-413页，(1993)；Molnar-Kimber等，Mediators of Inflammation，1，第411-417页，(1992))。还证明了PDE4抑制剂抑制人多形核白细胞产生超氧化物自由基(参见Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.，21(增刊2)，S61(1989)；Nielson等，J.AllergyImmunol.，86，第801-808页(1990))；抑制人嗜碱性粒细胞释放血管活性胺和前列腺素类(参见Peachell等，J.Immunol.，148，第2503-2510页(1992))；抑制嗜酸性粒细胞的呼吸爆发(参见Dent等，J.Pharmacol.，103，第1339-1346页(1991))；以及抑制人T-淋巴细胞的激活(参见Robicsek等，Biochem.Pharmacol.，42，第869-877页(1991))。炎性细胞的激活和过量或不受调节的(unregulated)细胞因子(例如TNFα和IL-1β)产生参与变应性疾病、自身免疫病和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、甲状腺相关性眼病、贝切特氏病、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎性疾病例如慢性阻塞性肺部疾病、硅肺、肺结节病、心肌、脑和肢端再灌注损伤、纤维变性、囊性纤维变性、瘢痕疙瘩形成、疤痕形成、动脉粥样硬化、移植排斥性病症例如移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、慢性肾小球肾炎、狼疮、炎性肠病例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、增生性淋巴细胞性疾病例如白血病以及炎性皮肤病例如特应性皮炎、牛皮癣和荨麻疹。特征在于细胞因子水平升高的其它疾病包括由于中度外伤引起的脑损伤(参见Dhillon等，J.Neurotrauma，12，第1035-1043页(1995)；Suttorp等，J.Clin.Invest.，91，第1421-1428页(1993))、心肌病例如充血性心力衰竭(参见Bristow等，Circulation，97，第1340-1341页(1998))、恶病质、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质、ARC(AIDS相关综合征)继发性恶病质、由于感染引起的发烧和肌痛、脑型疟、骨质疏松和骨吸收疾病、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成和发热。具体来说，已经证实TNFα于人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)具有作用。AIDS是由于人免疫缺陷病毒(HIV)感染T-淋巴细胞引起的。尽管HIV也感染并存在于骨髓系细胞中，已经证实TNF上调T-淋巴细胞和单核细胞中的HIV感染(参见Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，第782-785页(1990))。TNFα的几种性质例如刺激胶原酶、刺激体内血管生成、刺激骨吸收和能够增强肿瘤细胞与内皮细胞的附着，与TNF对肿瘤在宿主体内形成和转移扩散的作用是一致的。最近报道，TNFα直接参与促进肿瘤细胞生长和转移(参见Orosz等，J.Exp.Med.，177，第1391-1398(1993))。PDE4具有广泛的组织分布。对于PDE4具有至少4种基因，任一给定基因的PDE4多种转录物能够产生共有相同催化部位的几种不同的蛋白。4种可能催化部位之间的氨基酸同一性大于85％。它们对抑制剂的同样敏感性及其动力学相似性反映了这个水平氨基酸同一性的功能方面作用。推测这些可变表达的PDE4蛋白的作用在于细胞通过这种作用可以区别性细胞内定位这些酶和/或通过翻译后修饰调节催化效率。表达PDE4酶的任一给定细胞类型通常表达编码这些蛋白的4种可能基因中的一种以上基因。研究者已经表现出对使用PDE4抑制剂作为消炎药的极大兴趣。早期的证据显示，抑制PDE4对于各种炎性细胞例如单核细胞、巨噬细胞、Th-1系T-细胞和粒性白细胞具有有益的作用。许多促炎介质例如细胞因子、脂质介质、超氧化物和生物胺例如组胺的合成和/或释放通过PDE4抑制剂的作用在这些细胞中减少。PDE4抑制剂也影响其它细胞功能包括T-细胞增殖、粒性白细胞在化学毒性物质作用下的移行和脉管系统内内皮细胞连接的完整性。已经报告了各种PDE4抑制剂的设计、合成和筛选。甲基黄嘌呤例如咖啡因和茶碱是最早被发现的PDE抑制剂，但是，这些化合物对于抑制PDE是非选择性。药物咯利普兰(抗抑郁药)是最早报道的特异性PDE4抑制剂之一。已经报道，具有以下结构式的咯利普兰抑制重组人PDE4的50％抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有以下结构式的化合物及其盐和溶剂合物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］为低级烷基、桥连烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、５－或６－元饱和杂环基、Ｃ↓［１－４］亚烷基芳基、Ｃ↓［１－４］亚烷基Ｏ芳基、Ｃ↓［１－４］亚烷基杂芳基、Ｃ↓［１－ ４］亚烷基Ｈｅｔ、Ｃ↓［２－４］亚烷基芳基Ｏ芳基、Ｃ↓［１－４］亚烷基桥连烷基、Ｃ↓［１－３］亚烷基环烷基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的烯丙基或卤代环烷基；Ｒ↑［２］为氢、甲基或卤基取代的甲基；Ｒ↑［３］选自Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑ ［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、低级烷基、桥连烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、Ｃ↓［１－３］亚烷基环烷基、５－或６－元饱和杂环基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－３］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、Ｃ↓［１－４］亚烷基ＯＲ↑［７］、Ｃ↓［１－３］亚烷基芳基、ＳＯ↓［２］杂芳基、Ｈｅｔ、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂烷芳基、Ｃ↓［１－３］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ↓［１－３］亚烷基杂芳基、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３］亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３］亚烷基ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－３］亚烷基ＮＨ↓［２］和ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］；Ｒ↑［４］为氢、低级烷基、卤代烷基、环烷基或芳基；Ｒ↑［５］为氢、低级烷基、链炔基、卤代烷基、环烷基或芳基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１２］独立地为氢、低级烷基、芳烷基、ＳＯ↓［２］Ｒ↑ ［１１］或Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］；Ｒ↑［７］选自支链或直链低级烷基、杂芳基、杂环基、芳烷基和芳基，并且Ｒ↑［７］可以任选用一个或多个ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］或ＳＲ↑［８］取代；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］相同或不同，它们选自氢、 低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、杂芳烷基、杂烷芳基和芳烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可以一起形成４－元环至７－元环；Ｒ↑［１０］为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、Ｃ（＝Ｏ）烷基、Ｃ（＝Ｏ）环烷基、Ｃ（＝Ｏ）芳基、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ 烷基、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ环烷基、Ｃ（＝Ｏ）芳基、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］Ｏ烷基、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ马丁斯，KW福勒，J奥丁戈，LE博格斯，ST施拉赫特尔，
申请(专利权)人：艾科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。