稳定的液体制剂制造技术

提供一种由含有西他富劳克沙欣（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ）和氯化钠的水溶液构成的光稳定性优异的西他富劳克沙欣液体制剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种液体制剂，包括一种抗菌剂的水溶液，它提高了光稳定性，本专利技术还涉及一种制备该制剂的方法。西他富劳克沙欣是一种有希望的抗菌剂，它有着很强的抗菌活性，尤其是在治疗严重的传染病时。因此，希望西他富劳克沙欣可以以不仅适于口服而且适于非胃肠道给药用的制剂形式获得。本专利技术者已研究了一种液体制剂的制备，它包含一种西他富劳克沙欣水溶液。已经证明的结果是在水溶液中的西他富劳克沙欣缺乏光稳定性。尤其是，他们已表明水溶液中的西他富劳克沙欣在用光照射时发生降解，导致西他富劳克沙欣含量、pH值、和光透过率的降低。同时还确定了和西他富劳克沙欣相关物质的形成。也就是说，已经表明需要提高西他富劳克沙欣水溶液的光稳定性以提供一种包含西他富劳克沙欣水溶液的液体制剂。作为广泛研究的结果，本专利技术者已经发现在水性溶液中的西他富劳克沙欣在氯化钠的存在下光照射的降解会被阻止。他们已经确定在氯化钠的存在下，可以抑制西他富劳克沙欣水溶液的西他富劳克沙欣含量、pH值和光通过率的降低以及相关物质的形成。基于这些发现，本专利技术已完成。也就是说，本专利技术涉及一种(抗菌性)液体制剂，包含含有西他富劳克沙欣和氯化钠的水性溶液。另外，本专利技术涉及一种液体制剂，包括含有下列分子式代表的化合物和氯化钠的水性溶液 进而，本专利技术涉及一种液体制剂，包括含有(-)-7-庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和氯化钠的水性溶液。本专利技术还涉及下列实施方案上述液体制剂，其中氯化钠的含量是0.01-10重量％；上述液体制剂，其中氯化钠含量是0.01-5重量％；上述液体制剂，其中氯化钠含量是0.05-3重量％；上述液体制剂，其中氯化钠含量是0.50-1重量％；上述液体制剂，其中水溶液的pH值是3.5-4.5，以及上述液体制剂，其中水溶液的pH值是3.8-4.2。本专利技术进一步涉及到制备上述液体制剂的下述方法包括下述步骤的制备液体制剂的方法(1)制备一种将西他富劳克沙欣或它的水合物和氯化钠溶于其中的酸性水溶液，以及(2)调整酸性水溶液的pH值；包括如下步骤的制备液体制剂的方法 (1)制备一种酸性水溶液，其中溶解了由下列分子式代表的一种化合物 或它的水合物和氯化钠，以及(2)调整酸性水溶液的pH值；包括如下步骤的制备液体制剂的方法(1)制备一种酸性水溶液，其中溶解了(-)-7-庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸或它的水合物和氯化钠，以及(2)调整酸性水溶液的pH值；制备液体制剂的上述方法，其中酸性水溶液是一种盐酸水溶液；包括如下步骤的制备液体制剂的方法(1)制备一种水溶液，其中溶解了一种西他富劳克沙欣盐或它的水合物和氯化钠，以及(2)调整水溶液的pH值；制备液体制剂的上述方法，其中西他富劳克沙欣盐是一种盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；包括如下步骤的制备液体制剂的方法(1)制备一种水溶液，其中溶解了由下述分子式表示的化合物的盐 或它的水合物和氯化钠，以及(2)调整水溶液的pH值；制备液体制剂的上述方法，其中由下面的分子式表示的化合物的盐 是一种盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；包括如下步骤的制备液体制剂的方法(1)制备一种水溶液，其中溶解了(-)-7-庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸或它的水合物和氯化钠，以及(2)调整水溶液的pH值；制备液体制剂的上述方法，其中(-)-7-庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧-3-喹啉甲酸盐是一种盐酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；制备液体制剂的上述方法，其中调整pH值的步骤是通过加入氢氧化钠或它的水溶液来进行的；制备上述液体制剂的方法，其中氯化钠的用量是0.01-5重量％；制备上述液体制剂的方法，其中氯化钠的用量是0.05-3重量％；制备上述液体制剂的方法，其中氯化钠的用量是0.50-1重量％；制备上述液体制剂的方法，其中调整pH值的步骤是调整pH值到3.5-4.5的步骤；以及制备上述液体制剂的方法，其中调整pH值的步骤是调整pH值到3.8-4.2的步骤；在下文中将详细描述本专利技术。例如，本专利技术的稳定的西他富劳克沙欣制剂根据下述方法制备。将西他富劳克沙欣(或其水合物)加到注射用水(下文中缩写为WFI)中，并将氯化钠加入其中。将盐酸加入溶液中，随后通过搅拌或相似的操作来溶解西他富劳克沙欣和氯化钠。通过加入氢氧化钠或它的水溶液来调节所得酸性水溶液的pH值，并加入WHI以得到预定量的液体制剂。根据JAN(日本公认命名法)将西他富劳克沙欣注册为“Sitafloxacin水合物”，它是一种没有加入酸或碱的3/2水合物。作为制备本专利技术液体制剂的西他富劳克沙欣原料不仅包括非水合的化合物，而且包括可药用的酸加成盐和它们的水合物。可药用的酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐和硝酸盐，以及有机酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。在使用盐时，可以通过将盐溶解在水中并将氯化钠加入其中来制备本专利技术的液体制剂。根据需要来调节水溶液的pH值。将这样制备的水溶液消毒并分装到容器中。(消毒可以在分装之后进行。)不严格限制水溶液的西他富劳克沙欣浓度，并且可以根据使用的目的和使用的方法在西他富劳克沙欣在水中(或在一定pH值下的水中)的溶解度范围内进行选择。合适的浓度范围是0.1-20mg/ml。氯化钠含量通常在0.01-10重量％范围内选择。包含西他富劳克沙欣水溶液的液体制剂的特征是含有氯化钠，通过它活性成分西他富劳克沙欣形成对光的稳定性。甚至在浓度低至0.01重量％时还能观察到氯化钠的光稳定效果。已经证明，随氯化钠浓度的增加，光稳定效果也随之增加。在氯化钠浓度为0.05％或更高时，可以得到增强的效果，并且在进一步增加浓度时还保持这种效果。在氯化钠浓度为0.1％或更高时，可以得到特别高的稳定效果。加入盐酸是为了使游离的西他富劳克沙欣溶解更容易，因为游离的西他富劳克沙欣在中性的pH值左右时溶解性较差。通常在可药用且不会导致活性成分发生降解的范围内加入过量的盐酸。使用稀盐酸，例如，大约0.1mol/l的盐酸水溶液。加入的酸不限于盐酸，也可以使用其它能使西他富劳克沙欣更易溶解的可药用的酸。加入氢氧化钠或其水溶液来调节酸溶液的pH值。使用氢氧化钠稀溶液，如0.1mol/l氢氧化钠水溶液易于操作，而不使用固体或粉状氢氧化钠。也可以使用除了氢氧化钠的任何碱来调节pH值。将盐酸用作酸且将氢氧化钠用作碱结合在一起时最为方便。调节溶液的pH值到3.5-4.5，优选3.7-4.2，进一步优选大约为4。进而，甚至在更高的pH值下观察到含有本专利技术氯化钠的光稳定制剂的效果。即，已经证明，可以在pH值被调节到大约为8的含氯化钠水溶液中比在不含氯化钠的水溶液中更好的抑制由于照射或pH值的降低导致的相关物质的形成。因此，本专利技术中含氯化钠的液体制剂的pH值不特别限于上述范围内，且其上限可约为8。在液体制剂的最终制备阶段，加入水以调节活性成分和氯化钠的规定浓度，这是
技术介绍
中常用的一种方法。水作为溶剂用作液体制剂的制备没有特别限制，只要其是可药用的即可，还使用了WFI或其等同物。含有这样制备的西他富劳克沙欣水溶液的氯化钠可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体制剂，包含一种含西他富劳克沙欣和氯化钠的水溶液。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：荒木政德，中上博秋，松川梓，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]