新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物制造技术

式（Ｉ）代表的化合物，其中Ｂ为苯环，含有一个或多个杂原子的５～１０元的杂芳基，或萘基，５，６，７，８－四氢萘基，苯并（１，３）间二氧杂环戊烯基，或二苯基；Ａ选自－ＣＨ＃－［２］－，－ＣＨ＝ＣＲ＃＋［９］－，－ＣＲ＃＋［９］＝ＣＨ－，－ＣＲ＃＋［９］Ｒ＃＋［１０］－，－ＣＯ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）＃－［２］－和－ＮＲ＃＋［９］－；Ｒ＃＋［４］代表结构（Ⅱ）表示的一组基团；Ｒ＃＋［５］代表具有１～７个碳原子的烷基，含有２～７个碳原子的链烯基，含有２～７个碳原子的炔基，具有３～７个碳原子的环烷基，或式（Ⅲ）代表的基团，其中ｑ＝１或２，Ｒ＃＋［１１］如上所定义；Ｒ＃＋［６］代表氢原子，羟基，甲基，或者－ＣＨ＃－［２］ＯＨ基；以及Ｘ＃＋［－］代表药学上可接受的单价或多价酸的阴离子。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的治疗用奎宁环衍生物类，涉及这些衍生物的一些制备方法，以及含有这类衍生物的药物组合物。按照本专利技术，这类新结构是具有强烈和持久效力的抗毒蕈硷剂。这类化合物尤其对毒蕈硷M3受体表现有高度的亲和力。这种亚型的毒蕈硷受体存在于腺体和平滑肌中，在腺体分泌和内脏平滑肌收缩中介导着副交感神经的兴奋作用(见H.P.Rang et al.《药理学》第六章胆硷能传导。Churchill Livingstone，New York，1995)。因此，M3拮抗剂被认为在治疗以副交感神经紧张、腺分泌过多和平滑肌过度收缩为特征的疾病上是有用的(R.M.Eglen and S.S.Hegde(1997)Drug News Perspect.，10(8)462-469)。这类疾病的例子包括呼吸系统疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎，支气管过敏，气喘，咳嗽和鼻炎；泌尿系疾患，例如尿失禁，尿频，神经原性或非固定性膀胱障碍，膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道系统疾病，例如过敏性肠综合征，痉挛性结肠炎，憩室炎和消化道溃疡；以及心血管系统疾病，例如迷走神经性窦性心动过缓(见Goodman and Gilman《治疗学的药理学基础》，第7章毒蕈硷受体的促效剂和拮抗剂。第10版，McGraw Hill，New York，2001)。本专利技术的化合物可以单独使用，或与对治疗上述疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时、分别或顺序地与下列药物联合投药β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏药，磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白细胞三烯D4(LTD4)拮抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病时与β2-促效剂、甾族化合物、抗过敏药或磷酸二酯酶IV抑制剂联合使用是有用的。许多专利中已描述了作为抗胆碱能的和/或抗痉挛剂的化合物及其相关结构。例如，FR 2012964中记述了下式代表的奎宁环的衍生物或它的酸加成盐或季铵盐 其中，R为H，OH或有1～4个碳原子的烷基；R1为苯基或噻吩基；R2为环己基，环戊基或噻吩基，或者，当R为H时，R1和R2共同与它们所连接的碳原子一起构成下式代表的三环基 其中，X为-O-，-S-或-CH2-。美国专利US 4,465,834记述了下式代表的一组抗胆碱能药物 其中，R1为具有3～8个碳原子的碳环或带支链的脂族基团(例如苯基，环己基，环戊基，环丙基，环庚基和异丙基)，R2为具有3～10个碳原子、并有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团，或为一个苯乙炔基，一个苯乙烯基，或一个乙炔基团，R3为具有4～12个碳原子并含有一个叔氨基氮的烷基或环状基团。本专利技术的化合物若做为自由基或它们的酸加成盐和季铵盐，则也在权利要求范围之内。在美国专利US 4,843,074中，记述了下式代表的一类产物 其中，X＝H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，R＝吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，1，4-二恶-8-吖螺癸烷基，4-(2，6-二甲基吗啉基)，4-氧代哌啶基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌啶基。本专利技术也包括了低级卤代烷的季盐和药学上可采用的酸加成盐。美国专利US 4,644,003记述了下式代表的一类α位双取代的乙醇酸的3-奎宁环酯及其药学上可采用的盐。 其中，R为无取代或多至3个取代基取代的苯基，这些取代基包括烷氧基，卤素，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，和三氟甲基；R1为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，卤代烷基或卤代烯基。WO 92/04346中记述了下式代表的一类化合物及其药学上可采用的盐， 其中，X为一个苯基(任意取代的)或一个噻吩基，“Het”代表(a)一个含氮的五元的杂环基，或(b)氧杂二唑基或噻二唑基，或(c)一个含氮的六元的杂环基，m为1或2。(更详细的描述见上面提到的文献)WO 01/04118中记述了与本专利技术的化合物相关的具有一般结构的氮嗡二环化合物。本专利技术提供了具有下列化学式(1)所示之化学结构、对毒蕈硷M3受体有拮抗作用活性的奎宁环酯衍生物类 其中B为苯环，含有一个或多个杂原子的5～10元的杂芳基，或萘基，5，6，7，8-四氢萘基，苯并(1，3)间二氧杂环戊烯基，或二苯基；R1，R2和R3各自分别代表氢或卤原子，或羟基，苯基，-OR7，-SR7，-NR7R8，-NHCOR7，-CONR7R8，-CN，-NO2，-COOR7，或-CF3基团，或直链或带支链的、取代的或未被取代的低级烷基，其中R7和R8各自分别代表氢原子，直链或带支链的低级烷基，或共同形成一个脂环族的环；或者R1和R2共同形成芳族的或脂环族的环，或是杂环基团；n为0～4的一个整数；A代表下列的基团-CH2-，-CH-CR9-，-CR9＝CH-，-CR9R10-，-CO-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NR9-，其中R9和R10各自分别代表氢原子，直链或带支链的低级烷基，或共同形成脂环族的环；m为0～8的整数，当m＝0时，A不是-CH2-；p为1～2的整数，氮嗡二环的取代可在2，3或4位，包括不对称碳原子的所有可能的构型；R4代表下列一组结构 其中R11代表氢或卤原子，羟基，烷氧基，硝基，氰基，-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，代表氢和直链或带支链的低级烷基，或直链或带支链的、取代的或未被取代的低级烷基；R5代表具有1～7个碳原子的烷基，含有2～7个碳原子的链烯基，含有2～7个碳原子的炔基，具有3～7个碳原子的环烷基，或下式代表的基团 其中q＝1或2，R11代表的基团如上所述；R6代表氢原子，羟基，甲基，或者-CH2OH基。被R4，R5和R6取代的酯基上α位的不对称碳原子可以有R或S构型。X代表药学上可接受的单价或多价酸的阴离子。本专利技术中式(1)代表的季铵化合物类，一个当量的阴离子(X)与N原子的正电荷相缔合。X可以是各种矿物酸(例如盐酸，溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，磷酸)的一个阴离子，或者是一种有机酸(例如乙酸，马来酸，富马酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，甲磺酸和对甲苯磺酸)的阴离子。X优选地为下列各种酸的一个阴离子盐酸，溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，乙酸，马来酸，草酸，琥珀酸或三氟乙酸。X更优选地为盐酸，溴酸，三氟乙酸或甲磺酸的一个阴离子。上述由式(1)代表的本专利技术的化合物可以有一个或多个不对称碳原子，包括所有可能的立体异构体。单一的异构体和异构体的混合物都在本专利技术的范围之内。如此处所用，一个烷基是一个典型的低级烷基。优选地，一个低级烷基含有1～8个、优选地含有1～6个、更优选地含有1～4个碳原子。尤其优选的是，由甲基、乙基、丙基(包括异丙基)或丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)来代表这样一个烷基。此处提到的含有1～7个碳原子的烷基，例如R5代表的那些烷基，可以是上述的C1-4烷基，或者是一个直链的或带支链的戊烷基，己烷基或庚烷基。此处提到的任意取代的低级烷基包括上述含有1～6个、优选地含有1～4个碳原子的直链的或带支链的烷基，它们可以是无取代的，或是在任何位置上被一个或多个取代基(例如1，2或3个取代基)取代的。当有2个或多个取代基时，个取代基可以是相同的或不同的。典型的取代基是卤原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式（１）代表的一种化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｂ为苯环，含有一个或多个杂原子的５～１０元的杂芳基，或萘基，５，６，７，８－四氢萘基，苯并（１，３）间二氧杂环戊烯基，或二苯基；　　　　Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自分别代表氢或卤原子，或羟基，苯基，－ＯＲ↑［７］，－ＳＲ↑［７］，－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，－ＮＨＣＯＲ↑［７］，－ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＣＯＯＲ↑［７］，或－ＣＦ↓［３］基团，或直链或支链的、取代的或未被取代的低级烷基，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自分别代表氢原子、直链或支链的低级烷基、或共同形成一个脂环族的环；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］共同形成芳族或脂环族环、或是杂环基团；　　　　ｎ为０～４的一个整数；　　　　Ａ代表下列的一个基团：－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＲ↑［９］－、－ＣＲ↑［９］＝ＣＨ－、－ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］－、－ＣＯ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－和－ＮＲ↑［９］－，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自分别代表氢原子、直链或支链的低级烷基、或共同形成一个脂环族环；　　　　ｍ为０～８的一个整数，条件是当ｍ＝０时，Ａ不是－ＣＨ↓［２］－；　　　　ｐ为１～２的一个整数，氮杂嗡二环中的取代可在２、３或４位，包括不对称碳原子的所有可能的构型；　　　　Ｒ↑［４］代表下列结构的基团：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ↑［１１］代表氢或卤原子、羟基、烷氧基、硝基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］或－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］相同或不同，代表氢、直链或带支链的低级烷基、或直链或带支链的、取代的或未被取代的低级烷基；　　　　Ｒ↑［５］代表具有１～７个碳原子的烷基，含有２～７个碳原子的链烯基，含有２～７个碳原子的炔基，具有３～７个碳原子的环烷基，或下式代表的基团　　　　＊＊＊　　　　其中ｑ＝１或２，Ｒ↑［１１］代表的定义如上所述；　　　　Ｒ↑［６］代表氢原子、羟基、甲基、或者－ＣＨ↓［２］ＯＨ基；而且　　　　Ｘ代表药学上可接受的单价或多价酸的阴离子。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M普拉特基尼奥内斯，MD费尔南德斯福尔纳，MA布伊尔阿尔韦罗，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]